腫瘤耐藥的分類

　　腫瘤可以通過(guò)多種方式耐藥，也可以劃分為不同的種類。一種分類方式是根據(jù)藥物響應(yīng)性可以將腫瘤耐藥劃分為兩大類，原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。原發(fā)性耐藥是指腫瘤對(duì)藥物自始至終均無(wú)反應(yīng)，獲得性耐藥是指治療初期患者對(duì)靶向治療響應(yīng)良好，后期響應(yīng)性降低。

　　另一種分類方式，根據(jù)腫瘤對(duì)靶向治療的耐藥機(jī)制將腫瘤耐藥劃為三大類。通路冗余：在靶向治療時(shí)，信號(hào)通路仍可以保持激活狀態(tài)。規(guī)避通路：在信號(hào)通路被靶向治療阻斷后，細(xì)胞可以開(kāi)啟另一條替代性信號(hào)通路。通路再激活：在信號(hào)通路被抑制性治療阻斷后，細(xì)胞可以通過(guò)下游受體突變，將信號(hào)通路再次激活。

　　活檢是檢驗(yàn)「真理」的唯一標(biāo)準(zhǔn)

　　在探討腫瘤耐藥前，需要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)：活檢在腫瘤耐藥控制中起了重要作用。只有對(duì)耐藥時(shí)的腫瘤樣本進(jìn)行連續(xù)的組織學(xué)分析，我們才能更好地了解靶向治療獲得性耐藥的臨床作用機(jī)制。通過(guò)活檢分析，可以確定進(jìn)展性病變組織的耐藥機(jī)制，從而為患者設(shè)計(jì)針對(duì)性解決方案。

　　乳腺癌抗HER2治療的耐藥

　　人上皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是乳腺癌靶向治療的一個(gè)重要分子靶標(biāo)。接近15%-20%的乳腺癌樣本高表達(dá)HER2，該受體可以激活下游信號(hào)通路，改變轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、凋亡抵抗。因此，HER2是乳腺癌治療的一個(gè)常見(jiàn)靶點(diǎn)。

　　第一個(gè)獲批的抗HER2藥物是單克隆抗體—曲妥珠單抗（Trastuzumab），該抗體可以與HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合。基于其理論性作用機(jī)制，曲妥珠單抗獲批后主要用于治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌，還可以與化療結(jié)合使用。

　　NSABPB31和NCCTGN9831臨床試驗(yàn)的對(duì)接分析結(jié)果顯示，相比接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者，接受曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療患者的無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)。另外，其他多項(xiàng)研究也驗(yàn)證了曲妥珠單抗的臨床效益。

　　然而，一些患者在接受曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，研究人員開(kāi)始著手研究抗HER2治療的耐藥機(jī)制。曲妥珠單抗是HER2/HER2同源二聚體化的有效抑制劑，但不是異源二聚體化的有效抑制劑。

　　HER2信號(hào)通路冗余造成耐藥

　　受體封閉不徹底可能是抗HER2耐藥的一種機(jī)制。大量臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示，HER2通路的多點(diǎn)抑制可以改善抗HER2治療的效果。

　　CLEOPATRA試驗(yàn)將HER2雙抑制（同源/異源二聚體）推到了HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的最前線。在該研究中，乳腺癌患者隨機(jī)接受曲妥珠單抗+多西他賽（Pertuzumab）、曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗（Pertuzumab）治療。

　　研究結(jié)果顯示，相比曲妥珠單抗，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療可以顯著改善患者的生存期，總生存期延長(zhǎng)16個(gè)月。該研究有力地證明了，將HER2雙抑制與化療結(jié)合時(shí)轉(zhuǎn)移性癌癥治療的首選方案。

　　NEOSPHERE試驗(yàn)同樣驗(yàn)證了抗HER2雙抑制治療的臨床效益。在該研究中，將HER2陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為四組，標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗、標(biāo)準(zhǔn)化療+帕妥珠單抗、標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（雙抑制治療組）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗。

　　結(jié)果顯示，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單抑制治療組（標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗或帕妥珠單抗）的兩倍。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療組的完全緩解率接近17%，表明著兩種靶向藥物在部分患者體內(nèi)通過(guò)阻斷HER2通路產(chǎn)生了抗腫瘤效果。

　　NeoALTTO試驗(yàn)將乳腺癌癌癥患者隨機(jī)分為3組：紫杉醇（Paclitaxel）+拉帕替尼（Lapatinib），紫杉醇+曲妥珠單抗，紫杉醇+帕拉提尼+曲妥珠單抗。該試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單治療組的兩倍。

　　TBCRC006試驗(yàn)將雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌患者納入研究，進(jìn)行為期12周的拉帕替尼+曲妥珠單抗+雌激素剝奪治療。結(jié)果顯示，患者的完全緩解率僅為27%，與NEOSPHERE試驗(yàn)中靶向單治療組的結(jié)果相似，表明有效的通路阻斷完全可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

　　當(dāng)然，并不是所有臨床試驗(yàn)結(jié)果都支持上述結(jié)論：雙抑制治療優(yōu)于單抑制治療。例如，ALTTO試驗(yàn)將8000例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為三組：化療+曲妥珠單抗、曲妥珠單抗+拉帕替尼、化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼。有趣的是，三個(gè)不同治療組患者的完全緩解率并沒(méi)有顯著差異。

　　然而，ExteNET試驗(yàn)的研究結(jié)果卻又支持上述結(jié)論，該研究將曲妥珠單抗治療后的乳腺癌患者隨機(jī)分為2組：來(lái)那替尼（Neratinib）和安慰劑。ALTTO試驗(yàn)和ExteNET試驗(yàn)結(jié)果相反，可能是因?yàn)榛颊呷巳夯蛩幬锓N類差異，或者說(shuō)來(lái)那替尼的藥效顯著優(yōu)于拉帕替尼。

　　上述臨床靶向治療試驗(yàn)表明，通路冗余是腫瘤耐藥的一種機(jī)制，有效的通路抑制仍可以提升藥效或降低耐藥性。

　　2.ER信號(hào)通路是HER2耐藥的一條規(guī)避通路

　　接近50%的HER2陽(yáng)性乳腺癌樣本雌激素受體（ER）表達(dá)陽(yáng)性，這可能是腫瘤耐藥的另一種機(jī)制：規(guī)避通路。當(dāng)細(xì)胞ER表達(dá)陽(yáng)性時(shí)，即使其他信號(hào)通路受抑制，信號(hào)仍可以經(jīng)由ER通路傳遞，最終產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄水平變化。

　　有臨床試驗(yàn)表明，ER陽(yáng)性乳腺癌患者的完全緩解率明顯低于ER陰性患者。

　　TBCRC023試驗(yàn)就驗(yàn)證了這種假設(shè)，該試驗(yàn)將HER2陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組：為期12周或?yàn)槠?4周的拉帕替尼+曲妥珠單抗+雌激素剝奪治療（針對(duì)ER陽(yáng)性患者）。結(jié)果顯示，對(duì)ER陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)，12周治療組的完全緩解率僅為9%，而24周治療組的完全緩解率高達(dá)33%。

　　不過(guò)，對(duì)ER陰性患者來(lái)說(shuō)，兩種治療組間并無(wú)差異。這表明長(zhǎng)期靶向治療可能只對(duì)ER陽(yáng)性患者有效。盡管證據(jù)不足，但是上述臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：ER通路在HER2陽(yáng)性乳腺癌耐藥通路中起了重要作用。

　　3.PI3K分子、HER2突變與再激活通路

　　第三種耐藥機(jī)制是通路再激活，也就是將細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路的「剎車」拿掉。多項(xiàng)研究表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）就是耐藥相關(guān)再激活通路的「剎車」。與PIK3CA突變型相比，野生型PIK3CA癌癥患者的完全緩解率更高。這表明PI3K通路激活可能會(huì)導(dǎo)致抗HER2治療耐藥。

　　同樣，HER2突變也可以通過(guò)再激活通路產(chǎn)生耐藥。在TBCRC003試驗(yàn)中，將原位HER2陽(yáng)性乳腺癌與治療后轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶進(jìn)行活檢比較，發(fā)現(xiàn)兩種組織的HER2突變率明顯不同。這些研究有助于我們進(jìn)一步了解耐藥機(jī)制。

　　關(guān)于通路再激活，PI3K是一個(gè)十分有吸引力的治療靶點(diǎn)。因此，HER2治療并非預(yù)想中那么簡(jiǎn)單，需要將HER2陽(yáng)性乳腺癌劃分為不同亞型，以便針對(duì)不同的類型給出合適的治療方案。

　　肺癌酪氨酸激酶抑制劑的耐藥

　　肺癌的靶向治療耐藥主要有兩大類，上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥和間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥。

　　EGFR酪氨酸激酶抑制劑

　　埃羅替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批進(jìn)入肺癌臨床治療的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，EGFR突變表型肺癌患者對(duì)這類藥物的響應(yīng)很好。但是，獲得性耐藥是EGFR酪氨酸激酶抑制劑所面臨的一大難題，什么措施可以延遲或克服這種耐藥。

　　EGFR酪氨酸激酶抑制劑的耐藥的一個(gè)原因是EGFR靶點(diǎn)修飾，EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)二點(diǎn)突變（T790M）。接近60%的埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼耐藥肺癌患者樣本均有這種突變，該突變是第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因。

　　突變特異性EGFR酪氨酸激酶抑制劑是一類新型的針對(duì)EGFR突變的不可逆抑制劑。埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR，突變特異性EGFR酪氨酸激酶抑制劑主要靶向激活性突變，例如T790M突變。目前已經(jīng)有兩種突變特異性抑制劑已經(jīng)接近進(jìn)入臨床，分別是CO-1686（Rociletinib）和AZD9291。

　　近期新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登了一項(xiàng)研究，該臨床試驗(yàn)納入了46位埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼耐藥的肺癌患者。研究結(jié)果顯示，T790M陽(yáng)性患者對(duì)Rociletinib的響應(yīng)率為59%。有趣的是，對(duì)接受過(guò)一線治療的肺癌患者來(lái)說(shuō)，用靶向T790M的藥物進(jìn)行二線治療，其響應(yīng)率接近60%、疾病控制率高達(dá)90%。相反，如果肺癌患者在一線治療中沒(méi)有出現(xiàn)T790M突變，其響應(yīng)率非常低。

　　AZD9291是另一種第三代不可逆突變特異性EGFR抑制劑。有研究報(bào)道，T790M陽(yáng)性癌癥患者對(duì)AZD9291的響應(yīng)率接近60%，而T790M陰性癌癥患者對(duì)AZD9291的響應(yīng)率非常低，這與上述Rociletinib的效果相同。

　　2014年有團(tuán)隊(duì)評(píng)估了不可逆二代抑制劑聯(lián)合阿法替尼（野生型EGFR靶向抑制劑）和西妥昔單抗（EGFR單克隆抗體）對(duì)肺癌患者的治療效果。該研究患者均為EGFR突變肺癌患者，在對(duì)第一代EGFR抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥后，開(kāi)始接受阿法替尼和西妥昔單抗治療。

　　結(jié)果顯示，肺癌患者的總體響應(yīng)率為29%，包括T790M陽(yáng)性和陰性患者。該研究表明突變特異性EGFR抑制劑有希望成為EGFR突變肺癌患者的一線治療藥物，但是它們對(duì)進(jìn)展期的T790M陰性患者并無(wú)效果。然而，將突變特異性EGFR抑制劑與阿法替尼與西妥昔單抗聯(lián)合可能是該難題的解決方案之一。

　　如果第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑失敗了，該怎么辦？通常認(rèn)為靶向治療是有效的，但是即使是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也要考慮耐藥問(wèn)題。

　　近期一項(xiàng)試驗(yàn)納入了12位T790M陽(yáng)性癌癥患者，旨在評(píng)估Rociletinib的藥效。結(jié)果顯示，在Rociletinib治療過(guò)程中有6位患者臨床獲益明顯，但是后期響應(yīng)率降低、T790M消失。換句話說(shuō)，在治療過(guò)程中患者腫瘤T790M突變中的等位基因丟失，該突變正是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因。

　　同樣，2015年另一項(xiàng)試驗(yàn)也研究了AZD9291的獲得性耐藥。該研究共納入15位T790M陽(yáng)性EGFR突變肺癌患者，在接受AZD9291治療后出現(xiàn)耐藥。根據(jù)耐藥機(jī)制可以劃分為三類：6位患者出現(xiàn)C797S突變（EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的另一個(gè)突變）；5位患者出現(xiàn)T790M突變但C797S突變陰性；4位患者丟失T790M等位基因。

　　該研究表明，盡管突變特異性EGFR酪氨酸激酶抑制劑有希望成為EGFR突變肺癌患者的一線治療藥物，但是我們需要注意該如何應(yīng)對(duì)其耐藥性的出現(xiàn)。

　　2.ALK酪氨酸激酶抑制劑

　　肺癌的另一類靶向藥物是間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（ALKTKIs）?？诉蛱婺幔–rizotinib）是FDA批準(zhǔn)的一種ALK抑制劑，主要用于治療轉(zhuǎn)移性ALK重排肺癌患者。肺癌患者對(duì)克唑替尼的響應(yīng)性很好，但是會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，特別是EGFR突變肺癌患者。

　　對(duì)EGFR突變肺癌患者來(lái)說(shuō)，接近50%-60%患者會(huì)出現(xiàn)T790M介導(dǎo)的耐藥。然而，僅有不到30%的ALK重排肺癌患者會(huì)出現(xiàn)ALK激酶結(jié)構(gòu)域二點(diǎn)突變，最終造成克唑替尼耐藥。此外，ALK酪氨酸激酶抑制劑耐藥的誘發(fā)突變種類很多，ALK結(jié)構(gòu)域的任何位點(diǎn)均可能發(fā)生突變。

　　目前，針對(duì)克唑替尼耐藥已經(jīng)出現(xiàn)了多種應(yīng)對(duì)策略，例如第二代ALK抑制劑、ALK抑制劑與HSP-90抑制劑聯(lián)合、ALK酪氨酸激酶抑制劑與化療聯(lián)合。目前，已經(jīng)有兩種第二代ALK抑制劑，LDK378（Ceritinib色瑞替尼）和Alectinib。

　　近期一項(xiàng)研究評(píng)估了色瑞替尼對(duì)ALK重排肺癌患者的治療效果。克唑替尼治療肺癌患者對(duì)色瑞替尼的響應(yīng)率為56%，未接受克唑替尼治療肺癌患者對(duì)色瑞替尼的響應(yīng)率為58%。可見(jiàn)，克唑替尼耐藥的肺癌患者對(duì)第二代ALK抑制劑有很好的響應(yīng)。

　　Alectinib是接近臨床ALK重排肺癌治療的第二代ALK抑制劑。近期有研究納入了47位接受過(guò)克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性肺癌患者，他們對(duì)Alectinib的總體響應(yīng)率接近55%，這與上述研究中色瑞替尼的響應(yīng)率相同。

　　除了第二代ALK抑制劑外，熱激蛋白90（HSP90）也是應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的一個(gè)治療策略。HSP90是一種可以穩(wěn)定致癌蛋白（例如ALK融合蛋白和EGFR）的蛋白質(zhì)。體外研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼耐藥細(xì)胞對(duì)HSP90抑制劑治療十分敏感，表明HSP90可能是應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的一個(gè)突破口。

　　此外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)克唑替尼耐藥的ALK重排肺癌患者，在接受一個(gè)周期HSP90抑制劑（Ganetespib）治療后，表現(xiàn)出很好的臨床反應(yīng)。目前，有多項(xiàng)研究正在評(píng)估ALK抑制劑聯(lián)合HSP90抑制劑對(duì)肺癌患者的治療效果，這將有助于了解HSP90抑制劑緩解克唑替尼耐藥的作用機(jī)制。

　　ALK酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療是另一種應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的治療方案。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比其他亞型的轉(zhuǎn)移性肺癌患者，培美曲賽治療可以顯著改善ALK重排肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。不過(guò)，該臨床反應(yīng)的分子作用機(jī)制并不明確。

　　總之，靶向治療藥物的發(fā)展已經(jīng)徹底改變了肺癌患者的治療方式。目前，這些藥物主要用于轉(zhuǎn)移性肺癌治療，乳腺癌領(lǐng)域的研究明顯滯后。

　　結(jié)直腸癌抗EGFR治療的耐藥

　　本章節(jié)將討論轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌EGFR抑制劑原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥的機(jī)制，以及目前為應(yīng)對(duì)EGFR抑制劑耐藥而研發(fā)的藥物。EGFR通路在多種腫瘤發(fā)展中起了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌EGFR下游的多個(gè)突變可以抑制單抗和酪氨酸激酶抑制劑藥物的信號(hào)激活。

　　轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的EGFR抑制劑的研發(fā)歷程顯示，EGFR通路突變是一個(gè)治療靶點(diǎn)。例如，2013年FDA批準(zhǔn)了結(jié)直腸癌患者的RAS測(cè)試?；仡櫩笶GFR抑制劑的研究數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)對(duì)RAS野生型結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，EGFR抑制劑（例如Panitumumab帕尼單抗）+傳統(tǒng)化療（例如奧沙利鉑Oxaliplatin）可以顯著改善患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。如果換做西妥昔單抗，效果可能會(huì)更好。

　　KRAS外顯子2野生型患者的總生存率風(fēng)險(xiǎn)比為0.75，KRAS外顯子2野生型+RAS基因突變患者的總生存率風(fēng)險(xiǎn)比為0.69。很明顯，KRAS或NRAS基因突變患者并不能從抗EGFR治療中獲益。

　　遺傳性突變與抗EGFR耐藥

　　多基因突變是抗EGFR治療耐藥的驅(qū)動(dòng)因素，同樣是先天性耐藥和獲得性耐藥機(jī)制重疊的關(guān)鍵部分。首先關(guān)于初治患者的先天性耐藥，最常見(jiàn)的單基因突變包括KRAS(30%)、NRAS(7%)和BRAF(7%)。接近10%-15%患者出現(xiàn)KRAS+PIK3CA或BRAF+PIK3CA雙突變，10%患者出現(xiàn)PIK3CA或PTEN突變。

　　同樣，接近12%的先天性耐藥患者源于非遺傳性機(jī)制。在抗EGFR治療時(shí)，接近15%的患者出現(xiàn)先天性反應(yīng)。理論上，當(dāng)一個(gè)患者接受EGFR抑制劑治療時(shí)，僅有15%的患者有藥物響應(yīng)。很明顯，如果與化療結(jié)合，這個(gè)響應(yīng)比例會(huì)更高。

　　何為獲得性耐藥？先前對(duì)抗EGFR抑制劑響應(yīng)的患者，現(xiàn)在不響應(yīng)了。這種耐藥的主要機(jī)制是RAS突變（例如，KRAS、NRAS）。BRAF突變同樣是獲得性耐藥的原因（7%），此外，RAS通路和PIK3通路雙突變也是獲得性耐藥的原因（12%）。

　　有趣的是，在西妥昔單抗或帕尼單抗治療后，獲得性耐藥患者的HER2或MET高表達(dá)比例明顯升高，接近10%-12%。與先天性耐藥相同，接近12%的獲得性耐藥患者發(fā)病源于非遺傳性機(jī)制。注意，對(duì)抗EGFR抑制劑先天性耐藥的患者，其KRAS外顯子2通常發(fā)生了突變。

　　同樣，對(duì)抗EGFR抑制劑獲得性耐藥的患者，其KRAS外顯子2也發(fā)生了突變，他們的突變頻率遠(yuǎn)高于先天性耐藥患者。JohnsHopkins團(tuán)隊(duì)研究抗EGFR抑制劑治療前、中、治療后RAS和PIK3信號(hào)通路的突變情況，結(jié)果顯示下游效應(yīng)器KRAS和BRAF均發(fā)生了突變，KRAS的多個(gè)外顯子也發(fā)生了突變。

　　另一個(gè)團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在西妥昔單抗治療過(guò)程中多個(gè)基因的突變頻率均有升高。該研究共納入37位患者，接近81%進(jìn)展期患者的活檢組織發(fā)生了基因突變。有趣的是，接近33%患者的活檢組織發(fā)生了多基因突變（2-5個(gè)），表明獲得性耐藥發(fā)生涉及了多個(gè)基因。

　　最常見(jiàn)的突變基因是RAS基因，以及PIK3CA、BRAF和EGFR基因。如果檢測(cè)患者治療前的活檢組織，24%的患者存在不同程度的突變。另一點(diǎn)需要注意的是，在治療過(guò)程中患者突變等位基因的比例顯著升高?？笶GFR治療一旦停止，基因突變頻率就降低到檢測(cè)水平以下了。

　　2.腫瘤微環(huán)境與抗EGFR耐藥

　　除了前面提到的遺傳性突變外，腫瘤微環(huán)境的配體過(guò)表達(dá)也是耐藥原因之一，例如雙調(diào)蛋白（amphiregulin）、上皮調(diào)節(jié)蛋白（epiregulin）、調(diào)節(jié)蛋白（heregulin）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-alpha（TGF-alpha）。通過(guò)檢測(cè)這些分子的表達(dá)量，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的響應(yīng)。

　　Khambata-Ford團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比其他患者，上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的反應(yīng)更好。Tabernero團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，上皮調(diào)節(jié)蛋白過(guò)表達(dá)患者對(duì)西妥昔單抗的治療響應(yīng)更好，而TGF-alpha上調(diào)與西妥昔單抗治療耐藥相關(guān)。另一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將細(xì)胞暴露于TGF-alpha環(huán)境，細(xì)胞的耐藥性會(huì)顯著升高。

　　除了突變和配體外，EGFR抑制劑的治療響應(yīng)同樣受內(nèi)在分子亞型的影響。DeSousa團(tuán)隊(duì)對(duì)上皮性結(jié)直腸癌和間質(zhì)性結(jié)直腸癌進(jìn)行了對(duì)比研究。結(jié)果顯示，對(duì)野生型RAS腫瘤來(lái)說(shuō)，只有上皮性結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗有很好的響應(yīng)，而間質(zhì)性患者對(duì)西妥昔單抗無(wú)響應(yīng)。

　　3.抗EGFR耐藥的應(yīng)對(duì)方案

　　根據(jù)這些信息，可以制定多種有效的結(jié)直腸癌治療方案，例如新型單克隆抗體的EGFR抑制、單克隆抗體與激酶抑制劑的聯(lián)合使用、HER受體家族和其他信號(hào)通路抑制劑的聯(lián)合使用。

　　通過(guò)靶向激酶的胞外域和胞內(nèi)域，可以實(shí)現(xiàn)受體的雙抑制。澳大利亞的科研團(tuán)隊(duì)評(píng)價(jià)了西妥昔單抗和埃羅替尼對(duì)EGFR陰性和化療耐藥的治療效果。結(jié)果顯示，野生型RAS患者的治療響應(yīng)率為41%，平均無(wú)進(jìn)展生存期為5.6月。HERACLES試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗或帕尼單抗耐藥患者的HER2過(guò)表達(dá)。在曲妥珠單抗和拉帕替尼治療時(shí)，該類型患者的總響應(yīng)率高達(dá)34%。

　　Sym004是一種新型化合物（兩種嵌合抗體的混合物），可以與EGFR的不同抗原表位結(jié)合。Sym004與受體結(jié)合可以生成一種大分子量的化合物，從而下調(diào)受體的活性水平。研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)細(xì)胞暴露于高濃度配體環(huán)境時(shí)，相比西妥昔單抗，細(xì)胞對(duì)Sym004更為敏感。

　　另一種治療策略是EGFR抑制劑激活-停藥治療、二線化療、EGFR抑制劑再治療。這種治療方案的前提是腫瘤患者對(duì)抗EGFR治療的耐藥性會(huì)在停藥后降低。這種治療的理論基礎(chǔ)是，治療初期大部分腫瘤細(xì)胞都是野生型細(xì)胞，所以腫瘤對(duì)治療非常敏感。

　　在EGFR抑制劑治療過(guò)程中，細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)一些耐藥性突變。在治療后期，腫瘤已成成為完全耐藥表型。因此，如果EGFR抑制劑治療停止，腫瘤可能會(huì)回到治療初期的狀態(tài)。這為腫瘤激活治療提供了理論基礎(chǔ)，目前有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)價(jià)EGFR抑制劑激活治療對(duì)癌癥患者的效果