美國霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的Shields等人開發(fā)了一種技術(shù)，可將藥物遞送至特定類型的神經(jīng)細(xì)胞，這可能提供更加靶向的方法來治療神經(jīng)疾病。

　　這種新技術(shù)被稱為DART（drugsacutelyrestrictedbytethering），采用了一種名為HaloTag的細(xì)菌酶，可將藥物捕獲并栓在細(xì)胞表面。該方法的一大特征是無需前修飾（priormodification）或過表達(dá)天然藥物靶標(biāo)。研究人員通過基因編程使特定細(xì)胞表達(dá)該酶。這種“惰性”酶在將藥物遞送至細(xì)胞前，不發(fā)揮其他作用。藥物捕獲過程快速進(jìn)行，在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)完成，最終使該藥在靶細(xì)胞表面的濃度累積至相當(dāng)于其他區(qū)域的100倍。HaloTag的表達(dá)提供了細(xì)胞類型特異性，而所遞送的藥物則提供了分子特異性。

　　研究人員首先開發(fā)了一種DART，可拮抗α-氨-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionicacidreceptor，AMPAR）。AMPAR是一種廣泛表達(dá)的突觸后谷氨酸受體。研究人員在培養(yǎng)神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)、小鼠背側(cè)紋狀體冠狀薄片和行為小鼠中驗(yàn)證了該方法的速度、細(xì)胞類型特異性和分子特異性。之后，研究人員將其應(yīng)用在帕金森病小鼠模型中。在帕金森病中，AMPARs受到紋狀體獨(dú)特細(xì)胞類型的長時(shí)程突觸增強(qiáng)（long-termpotentiation，LTP）和長時(shí)程突觸抑制（long-termdepression，LTD）的調(diào)節(jié)障礙的影響。AMPAR拮抗劑已在帕金森病動物模型和人類臨床試驗(yàn)中被廣泛研究。

　　然而，要將特定細(xì)胞上的AMPAR活性與運(yùn)動缺陷聯(lián)系起來仍非常困難。研究人員發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動缺陷可歸因于間接多棘投射神經(jīng)元（indirectspinyprojectionneurons，iSPNs）上的AMPARs，以及緊張性活動中間神經(jīng)元（tonicallyactiveinterneurons，TANs）的過度位相型放電?？傊琲SPNs和TANs（即D2細(xì)胞）驅(qū)動了運(yùn)動不能，而運(yùn)動執(zhí)行缺陷反映了D2細(xì)胞相對D1細(xì)胞的AMPARs的比例。最后，研究人員設(shè)計(jì)了一種毒蕈堿拮抗劑DART，證實(shí)該方法可用于多種靶標(biāo)。