全身輔助治療

　　15年前，伊馬替尼第一次用于治療轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），而GIST的發(fā)生率較低，因此能否完成多種GIST輔助治療試驗(yàn)并獲得試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于激酶抑制劑在轉(zhuǎn)移性GIST中的應(yīng)用有重要影響。

　　由DeMatteo等人和美國(guó)腫瘤外科醫(yī)生學(xué)會(huì)領(lǐng)導(dǎo)的研究確定了伊馬替尼對(duì)GIST的輔助治療效果良好（試驗(yàn)Z9000）。對(duì)于切除的GIST大于3cm的患者（試驗(yàn)Z9001），伊馬替尼治療輔助治療1年，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于安慰組患者。隨后有兩項(xiàng)研究進(jìn)行了伊馬替尼用藥時(shí)間的對(duì)比，研究者分別分析了GIST患者接受伊馬替尼治療0年和2年及1年和3年的療效。第二項(xiàng)研究由Joensuu等人領(lǐng)導(dǎo)，是一項(xiàng)與Z9001試驗(yàn)不同的研究，該研究顯示與接受伊馬替尼治療1年的原發(fā)GIST患者相比，接受伊馬替尼3年治療的患者的死亡率降低了一半。患者在完成輔助治療停止接受伊馬替尼治療6-18個(gè)月后發(fā)生復(fù)發(fā)，這種現(xiàn)象促使產(chǎn)生了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高的患者延長(zhǎng)用藥時(shí)間的新一批研究，這些研究與雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌患者中的激素治療相似。

　　轉(zhuǎn)移性GIST的全身治療

　　隨著對(duì)GIST是KIT突變?nèi)饬鲞@一問(wèn)題的認(rèn)識(shí)，KIT抑制劑伊馬替尼對(duì)GIST細(xì)胞系活性的發(fā)現(xiàn)，以及第一例轉(zhuǎn)移性GIST患者經(jīng)伊馬替尼治療后出現(xiàn)緩解，科學(xué)家在GIST患者中開(kāi)展了多項(xiàng)有關(guān)伊馬替尼的臨床試驗(yàn)：Demetri等人在波士頓開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)臨床Ⅱ期試驗(yàn)，一項(xiàng)歐洲和澳大利亞開(kāi)展的Ⅲ期研究和一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)合作組的Ⅲ期研究(S0033)，這些研究使得伊馬替尼在2002年在許多國(guó)家獲得批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性GIST。

　　科學(xué)家對(duì)伊馬替尼的治療效果十分振奮，這股熱情推動(dòng)了GIST中的其他KIT抑制劑用于GIST治療的研究。憑借兩項(xiàng)隨機(jī)研究和其他支持性的Ⅰ期和Ⅱ期研究，舒尼替尼（sunitinib）獲得批準(zhǔn)作為二線治療藥物，用于治療接受伊馬替尼治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性GIST。而瑞格非尼（regorafenib）獲批作為伊馬替尼和舒尼替尼治療后進(jìn)展的三線治療藥物，從而在2015年完成了GIST的治療組合。

　　展望未來(lái)的全身治療新藥

　　不是所有的靶向藥物都有類似治療效果。幾個(gè)激酶抑制劑在轉(zhuǎn)移性GIST患者中效果不明顯，就如達(dá)爾文進(jìn)化論所預(yù)期的那樣，隨著時(shí)間的推移患者的耐藥突變累積，每一線的治療方案都很難取得良好的治療效果，目前的數(shù)據(jù)表明，主要的繼發(fā)突變是SMOKI耐藥。

　　也有些特殊的GIST不依賴KIT生長(zhǎng)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這種GIST與去分化的表型有關(guān)。有兩種抑制劑終止了進(jìn)一步研究，hsp90抑制劑瑞他霉素（retaspimycin）由于毒性太大而提早終止了研究，激酶抑制劑尼羅替尼（nilotinib）由于臨床數(shù)據(jù)不理想也終止了研究。Boichuk等人的研究顯示，引發(fā)ABL封閉的藥物可以降低激酶抑制劑在GIST中的抗KIT活性。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)在真實(shí)世界中揭示ABL可以作為KIT的抗靶標(biāo)，表明可以對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行再次改造進(jìn)而使得GIST治療更加有效。

　　正交方法正在以免疫治療和表觀遺傳學(xué)治療的方式開(kāi)始涌現(xiàn)。表觀遺傳學(xué)藥物可能對(duì)GIST治療有效，但是需要證實(shí)KIT和表觀遺傳學(xué)修飾之間的聯(lián)系。有些數(shù)據(jù)支持GIST的免疫治療方案。來(lái)自LaurenceZitvogel實(shí)驗(yàn)室的研究顯示，GIST的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，特別是自然殺傷細(xì)胞，與患者治療效果相關(guān)。是否可以利用嵌合抗原受體T細(xì)胞治療法，使得突變的KIT成為免疫系統(tǒng)的靶標(biāo)？

　　由于GIST的基因異常情況相對(duì)簡(jiǎn)單，科學(xué)家從GIST研究中獲得的信息加深了人們對(duì)實(shí)體瘤的生物學(xué)認(rèn)識(shí)。SMOKIs用于一種癌癥的獲批，促使了該藥物在不同癌癥中進(jìn)行試驗(yàn)和獲批。這樣的例子包括舒尼替尼獲批用于腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和GIST治療；帕唑帕尼獲批用于腎細(xì)胞癌和肉瘤治療；克唑替尼和新試劑獲批用于炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤和ALK陽(yáng)性肺癌治療。希望在未來(lái)的15年，加強(qiáng)肉瘤和其他癌癥之間在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床水平上的交流，將有助于推動(dòng)研究提高GIST治療效果。