腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，約有10%的腫瘤患者在病程的不同階段出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移瘤的常見來源有肺、乳腺、腎、腎上腺、消化道、皮膚、卵巢等。實(shí)體腫瘤中，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅次于肺癌，列第二位。流行病學(xué)調(diào)查顯示乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為16%，而尸檢報(bào)告則提示實(shí)際發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者可能高達(dá)30%。近年來，由于腫瘤影像技術(shù)以及系統(tǒng)治療水平的提高，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢。

　　乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法包括：手術(shù)、放療（全腦放療、立體定向放射治療）、化療與靶向治療等。其中放療與手術(shù)是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的基石，特別是對于臨床癥狀嚴(yán)重的患者。然而，這種治療模式受到諸多條件的限制：腫瘤大小、數(shù)量、性質(zhì)以及不可耐受的副反應(yīng)等。因此，化療與靶向治療作為一種廣泛的、相對低毒性的治療方法受到越來越多的關(guān)注。

　　傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，大多數(shù)化療與靶向治療藥物不能通過血腦屏障，因此對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果不佳。近年來，越來越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)腦轉(zhuǎn)移是一種牽涉轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞與腦內(nèi)微環(huán)境的復(fù)雜系統(tǒng)，多種因素而不僅僅是血腦屏障影響化療與靶向治療的效果。隨著人們對于腦轉(zhuǎn)移生物學(xué)認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，新型藥物以及治療方法也不斷出現(xiàn)，使得腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療方法更加多元化。

　　本文闡述并評(píng)價(jià)近年來臨床常用的化療與靶向藥物治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的效果與臨床獲益情況。

　　化學(xué)治療

　　1.1替莫唑胺

　　在兩項(xiàng)II期臨床研究替莫唑胺單藥治療腫瘤腦轉(zhuǎn)移療效的試驗(yàn)中，小樣本亞組（10例和4例）分析顯示替莫唑單藥治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的客觀緩解率為0%，中位總生存時(shí)間為4.5-6.6個(gè)月。在加拿大國家癌癥研究所（NationalCancerInstituteofCanada-ClinicalTrialsGroup，NCIC-CTG）開展的一項(xiàng)替莫唑胺單藥治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的II期臨床研究中，19名乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受替莫唑胺單藥治療（150mg/m2，1-7、15-21天給藥，周期28天），客觀緩解率為0%。上述結(jié)果提示，單藥替莫唑胺治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移效果不佳。

　　對于替莫唑胺聯(lián)合放療治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，小樣本單臂臨床試驗(yàn)證實(shí)替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率為48%，總生存時(shí)間為8.8個(gè)月。但在2012年的圣安東尼奧大會(huì)，Kirova等人報(bào)道的一個(gè)大樣本、隨機(jī)、II期臨床試驗(yàn)中，100例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療對比單獨(dú)全腦放療，客觀緩解率為35%對比31%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)也因此終止，并沒有得到總生存時(shí)間數(shù)據(jù)。上述結(jié)果提示，對于腦轉(zhuǎn)移患者，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療可能提高全腦放療的療效；但對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移亞組，替莫唑胺并不能增加客觀緩解率甚至生存獲益。

　　1.2托泊替康

　　小樣本I期臨床試驗(yàn)證實(shí)托泊替康聯(lián)合全腦放療治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的客觀緩解率為50%，中位總生存時(shí)間為5個(gè)月（38）。2007年，Hedde等人開展的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論，入組75個(gè)腦轉(zhuǎn)移患者（其中8個(gè)為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移），給予托泊替康聯(lián)合全腦放療，客觀緩解率為50%，中位總生存時(shí)間為4.3個(gè)月。雖然托泊替康聯(lián)合全腦放療在客觀緩解率和中位總生存時(shí)間上得到一定的獲益，但由于缺乏頭對頭的對比試驗(yàn)，尚不能得到托泊替康本身對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療有效的結(jié)論，進(jìn)一步證明需要更大樣本的頭對頭臨床試驗(yàn)。

　　1.3埃博霉素衍生物

　　2008的ASCO會(huì)議上，Murphy等人報(bào)道一種埃博霉素衍生物patupilone治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的II期臨床試驗(yàn)，入組45例既往全腦放療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予單藥patupilone治療（10mg/m2，3周給藥方案），研究結(jié)果顯示，31例可分析患者中，6例（19%）療效PR，9例（29%）療效SD，16例（52%）療效PD，客觀緩解率為19%。2012年的圣安東尼奧大會(huì)上，F(xiàn)reedman等人報(bào)道了另外一種埃博霉素衍生物sagopilone治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，入組15例既往至少一種針對腦轉(zhuǎn)移治療（手術(shù)，全腦放療等）后進(jìn)展的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予單藥sagopilone治療（16-22mg/m2，21天給藥方案），客觀緩解率為13.3%，中位總生存時(shí)間為5.3個(gè)月。綜上所述，埃博霉素衍生物單藥治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，特別是手術(shù)、全腦放療失敗后的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定臨床獲益，進(jìn)一步證實(shí)需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持。

　　1.4卡培他濱

　　2007年，Ekenel等報(bào)道一個(gè)小樣本回顧性調(diào)查，結(jié)果顯示7例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用卡培他濱單藥治療，3例（43%）療效CR，4例（57%）療效SD，客觀緩解率為43%，中位總生存期為13個(gè)月。同年的ASCO大會(huì)，KurtM等報(bào)道的另一個(gè)回顧性調(diào)查顯示，單藥卡培他濱治療20例既往全腦放療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，客觀緩解率為45%，mPFS為7.3個(gè)月。上述試驗(yàn)結(jié)果顯示，單藥卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可能有一定療效，但僅限于小樣本回顧性調(diào)查，進(jìn)一步證實(shí)需要更大樣本的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。

　　對于聯(lián)合用藥，卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼一線治療HER-2陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者取得較大的成功，客觀緩解率達(dá)65.9%，mOS達(dá)21.2個(gè)月，詳細(xì)的內(nèi)容會(huì)在下一部分闡述，此處不再贅述。

　　靶向治療

　　2.1拉帕替尼

　　2008年，LinNU等人首次報(bào)道拉帕替尼單藥治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移方面的數(shù)據(jù)，在這項(xiàng)單臂的II期臨床試驗(yàn)中，39例HER-2陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過單藥拉帕替尼治療后，ORR僅為2.6%，mPFS為3個(gè)月。2009年，LinNU等人再次報(bào)道了一項(xiàng)更大樣本II期臨床試驗(yàn)，入組242例既往全腦放療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予單藥卡培他濱治療，ORR為6%，mPFS為2.4個(gè)月，mOS為6.4個(gè)月。然而值得一提的是，這項(xiàng)研究中，給予50例患者拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，亞組分析顯示ORR和mPFS有顯著提高，分別為20%和3.6個(gè)月。這一結(jié)果提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可能優(yōu)于單藥治療。

　　2012年，法國里昂萊昂·貝拉爾(LéonBérard)癌癥治療中心的ThomasBachelot博士以及他的同事們在LANDSCAPE試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，將近2/3的未經(jīng)過任何治療的、HER-2陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者在接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療后腫瘤體積至少縮小一半。這項(xiàng)單臂、多中心II期臨床試驗(yàn)，入組44例既往未經(jīng)任何治療的、HER-2陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，ORR為65.9%，mPFS為5.5個(gè)月，mOS為17個(gè)月。這項(xiàng)研究發(fā)表在2013年的LancetOncol雜志，使得拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱取代全腦放療作為一線治療HER-2陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移成為可能，但這仍需要更大樣本的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

　　2.2曲妥珠單抗

　　有一些試驗(yàn)證明曲妥珠單抗對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的臨床療效，但絕大多數(shù)的試驗(yàn)是回顧性的。registHER試驗(yàn)的回顧性分析顯示，258例HER-2陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受曲妥珠單抗對比未用曲妥珠單抗，mOS分別為17.5個(gè)月對比3.8個(gè)月。此外，亞組分析顯示，接受曲妥珠單抗對比未用曲妥珠單抗，死于顱外疾病進(jìn)展的比例分別為20%對比73.3%。上述結(jié)果顯示，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療，有一定的臨床獲益，且生存獲益主要體現(xiàn)在顱外轉(zhuǎn)移灶的控制。然而，由于缺乏前瞻性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，我們尚不能確定曲妥珠單抗對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)疾病控制的療效。

　　隨著診斷與治療技術(shù)的進(jìn)展，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率正逐年攀升。雖然發(fā)病率仍低于肺癌，但是瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的流行病學(xué)調(diào)查顯示，早在1995年，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率的增長率就超過肺癌，成為腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率的增長最快的惡性腫瘤。

　　傳統(tǒng)治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的手術(shù)與放射療法存在極大的限制與安全隱患，而化療與靶向治療作為一種廣泛的、相對低毒性的治療方法受到越來越多的關(guān)注。因此，近年來，大量相關(guān)的臨床試驗(yàn)應(yīng)運(yùn)而生。這些臨床試驗(yàn)證實(shí)，血腦屏障通透性較好的藥物如替莫唑胺、托泊替康并沒有臨床獲益，相反，卡培他濱等藥物卻在回顧性試驗(yàn)中取得一定的臨床獲益，而埃博霉素衍生物作為一種新藥則需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。作為靶向藥物，拉帕替尼單藥對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療可能效果尚不明顯，而拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（LANDSCAPE試驗(yàn)）卻取得巨大成功，而LANDSCAPE試驗(yàn)的結(jié)果也提示我們，對于顱外疾病嚴(yán)重的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，放療并不是唯一選擇。

　　既往這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示我們?nèi)橄侔┠X轉(zhuǎn)移是一種牽涉轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞與腦內(nèi)微環(huán)境的復(fù)雜系統(tǒng)，多種因素而不僅僅是血腦屏障影響化療與靶向治療的效果。這就使得我們不得不進(jìn)一步探索腦轉(zhuǎn)移的生物學(xué)領(lǐng)域，近年來，大量的臨床前實(shí)驗(yàn)證明，固有基質(zhì)細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞）、腫瘤血管形成、腫瘤細(xì)胞表型與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的形成與進(jìn)展關(guān)系密切，而血腦屏障也從原來的機(jī)械屏障擴(kuò)展到生物-機(jī)械屏障概念。然而，這一部分研究仍處于起步階段，需要更多的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。