在大腸癌諸多遺傳現(xiàn)象中，有一類遺傳性目前研究的比較清楚，能準(zhǔn)確地篩查出致病基因缺陷，并能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者后代或親屬患大腸癌的概率，能指導(dǎo)患者及家屬征對(duì)性地開展預(yù)防。這就我是要向大家介紹的一類特殊大腸癌——林奇（lynch）綜合征，也叫遺傳性非息肉病性大腸癌（HNPCC）。

　　一、什么是林奇綜合征？

　　小故事：大約在100多年前，美國病理學(xué)家AldredScottWarthin發(fā)現(xiàn)他的女裁縫悶悶不樂。于是AldredScottWarthin問她為什么不開心，這位女裁縫說她家的許多成員都得了腸道或女性生殖器官的腫瘤，她自己遲早也會(huì)得癌癥。果然，后來這位女裁縫得了子宮內(nèi)膜癌并去世。AldredScottWarthin將該家系稱為癌易感家族,這是對(duì)林奇綜合征的最早發(fā)現(xiàn)。

　　后來，學(xué)者們對(duì)這個(gè)疾病進(jìn)行了大量臨床和基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)林奇綜合征是常染色體顯性遺傳性疾病，占全部大腸癌的5%-15%。林奇綜合征不僅發(fā)生大腸的惡性腫瘤，也可發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌、腦癌、膽管癌、皮膚癌等腸外惡性腫瘤。

　　相對(duì)于散發(fā)性大腸癌，具有發(fā)病年齡早、同時(shí)或異時(shí)多原發(fā)大腸癌（即在大腸不同部位同時(shí)或先后發(fā)生癌變）發(fā)生率高、家族成員腸內(nèi)外惡性腫瘤發(fā)生率高等臨床特征。遺傳因素在林奇綜合征發(fā)生中具有決定性因素，及時(shí)診斷林奇綜合征并進(jìn)行家系調(diào)查，對(duì)降低患者及其家族中大腸癌、子宮內(nèi)膜癌等林奇綜合征相關(guān)腫瘤的發(fā)生率、死亡率意義重大。

　　二、如何診斷林奇綜合征？

　　如果您得了大腸癌，怎么知道您是否也是林奇綜合征呢？關(guān)于林奇綜合征的診斷，學(xué)者們也進(jìn)行了大量探索，先后提出多個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　上世紀(jì)九十年代，國際上先后提出阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)-Ⅰ及阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)-Ⅱ，但經(jīng)過后來的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均過于嚴(yán)格：強(qiáng)調(diào)必須連續(xù)兩代至少三人患有大腸癌或者林奇綜合征相關(guān)腫瘤，這樣的標(biāo)準(zhǔn)漏診率高，使一些本屬于林奇綜合征但尚未出現(xiàn)兩代三人以上患有相關(guān)腫瘤的家系成為漏網(wǎng)之魚，以至于這些患者親屬存在患癌癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)但未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。后來又提出相對(duì)寬松的日本標(biāo)準(zhǔn)、Bethesda標(biāo)準(zhǔn)，但這些標(biāo)準(zhǔn)又過于寬松，誤診率高，將一些散發(fā)型大腸癌也納入其中，被扣上“林奇綜合征”的大帽子，使其親屬陷于“會(huì)得癌癥”的不必要擔(dān)心之中。

　　上述標(biāo)準(zhǔn)之所以漏診率或誤診率高，是因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)都建立在家族史、既往病史基礎(chǔ)之上，本身就存在被動(dòng)性和一定的漏診率、誤診率。根據(jù)中國國情，計(jì)劃生育政策的實(shí)施，使得大部分家庭屬三口之家，通過家族史分析林奇綜合征將使得漏診率更加增多。

　　隨著對(duì)林奇綜合征的研究逐步深入，學(xué)者們認(rèn)識(shí)到林奇綜合征主要有四種基因缺陷造成的，這四種基因分別是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2

　　這四種基因醫(yī)學(xué)上稱為錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR），那么錯(cuò)配修復(fù)基因是什么回事呢？

　　MMR

　　原來人體的細(xì)胞處于不停地分裂、增生、分化過程中，細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)DNA也不斷復(fù)制并傳給子細(xì)胞。但是上帝總喜歡和人類開個(gè)玩笑，在DNA復(fù)制的過程也會(huì)出錯(cuò)，使子細(xì)胞獲得錯(cuò)誤的遺傳信息。自然界的萬事萬物永遠(yuǎn)都是相生相克的，當(dāng)DNA復(fù)制出錯(cuò)時(shí)，錯(cuò)配修復(fù)基因就會(huì)站出來，表達(dá)出錯(cuò)配修復(fù)蛋白對(duì)錯(cuò)誤復(fù)制的DNA進(jìn)行“糾錯(cuò)”。因此，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2這四個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因是人體內(nèi)DNA復(fù)制過程中的糾錯(cuò)“警察”。

　　但是上帝還是要和人類開玩笑，這四個(gè)基因也會(huì)出現(xiàn)遺傳缺陷，導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)蛋白不能表達(dá)或表達(dá)減少，DNA復(fù)制過程中的糾錯(cuò)“警察”會(huì)嚴(yán)重缺員，DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤會(huì)不斷傳給子代細(xì)胞并不斷積累，最終啟動(dòng)子代細(xì)胞的癌變過程，人體就會(huì)患大腸癌、子宮內(nèi)膜癌等林奇綜合征相關(guān)性腫瘤。

　　由于人們已認(rèn)識(shí)到lynch（林奇）綜合征本質(zhì)在于MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四個(gè)基因的遺傳缺陷，基因診斷已成為林奇綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”。國際上由多家癌癥中心組成的兩大癌癥診斷治療權(quán)威機(jī)構(gòu)NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork,美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò))、ESMO(TheEuropeanSocietyforMedicalOncology，歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì))制定出林奇綜合征基因的診斷指南。該指南強(qiáng)調(diào)所有70歲以下新診斷的大腸癌患者都要納入林奇綜合征基因篩查，并經(jīng)過免疫組化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI)初篩，再進(jìn)行甲基化檢測(cè)，仍不能排除基因缺陷的，就進(jìn)入MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因篩查。如果您檢查出基因缺陷，就要開展家系篩查，即您的所有親屬都要針對(duì)相應(yīng)的基因缺陷開展檢查。

　　三、林奇基因缺陷預(yù)測(cè)癌有啥意義？

　　如果您檢查出MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四基因中某基因缺陷，您可能想知道以后有多大可能患癌癥？患什么癌癥？以下列表是NCCN發(fā)布的關(guān)于四基因缺陷患林奇綜合征相關(guān)性腫瘤的可能性。

　　MLH1/MSH2基因缺陷患癌可能最大，有40%-80%可能患結(jié)腸癌，25%-60%可能患子宮內(nèi)膜癌，此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、膽道系統(tǒng)癌。而這四種基因缺陷所發(fā)生的癌以結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌最為常見。注：該表摘自2013版NCCN結(jié)直腸癌篩查指南。

　　四、檢查出林奇基因缺陷該怎么辦？

　　如果您或您的家人（即家系篩查）檢查出了錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷，也知道自己有很大可能性患癌，豈不陷入擔(dān)心得癌的恐懼之中？其實(shí)大可不必。雖然上帝喜歡和人類開玩笑，制造出基因缺陷，但所謂人定勝天，人類在與大腸癌的斗爭(zhēng)中也逐漸認(rèn)識(shí)到林奇綜合征的本質(zhì)，也掌握了這類疾病的預(yù)防和治療措施。

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　　常做腸鏡

　　對(duì)于攜帶上述基因缺陷的林奇綜合征，NCCN建議在20-25歲開始腸鏡檢查，或者如果其家人在20-25歲前患林奇綜合征相關(guān)腫瘤，則應(yīng)在最早診斷此疾病年齡的前2-5年開始檢查腸鏡，而且每1-2年進(jìn)行一次檢查。這里為什么要強(qiáng)調(diào)1-2年檢查一次腸鏡呢？因?yàn)閷W(xué)者們發(fā)現(xiàn)一般散發(fā)型大腸癌由腺瘤到癌變的過程一般需要8-10年，但林奇綜合征相關(guān)基因變異者這一過程僅2-3年。1-2年的時(shí)間間隔可以保證在腺瘤癌變前給予及時(shí)處理，即在腸鏡下切除腺瘤，避免大腸癌的發(fā)生。

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　　婦科排查

　　同時(shí)對(duì)于確診的林奇綜合征婦女，基于個(gè)人意愿，在沒有生育要求的情況下可嚴(yán)格按照NCCN指南的推薦，考慮預(yù)防性子宮切除和雙側(cè)卵巢輸卵管切除。如果患者不愿預(yù)防性手術(shù)，則建議25-35歲開始每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢、陰道超聲檢查以及Ca-125篩查。

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　　其他系統(tǒng)排查

　　同時(shí)NCCN建議從30-35歲開始每3-5年檢查一次胃十二指腸內(nèi)鏡以排除胃癌，從25-30歲開始每年進(jìn)行尿液檢查以排除泌尿系統(tǒng)腫瘤，從25-30歲開始每年進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。如果您沒有檢查出上述基因缺陷，就按一般人群體檢即可。

　　因此，即使您檢查出錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷，也不必要陷入恐慌之中，只要做到針對(duì)性的定期、全面的檢查，采取必要的預(yù)防措施，避免林奇綜合征的發(fā)生是完全可以的。

　　基因篩查的意義正在于給林奇綜合征的家人建立“預(yù)警”，提示有較高可能患有林奇綜合征相關(guān)腫瘤，做好疾病的早預(yù)防、早診斷、早治療，通過一個(gè)簡(jiǎn)單的檢測(cè)就能讓整個(gè)家族遠(yuǎn)離絕癥。好萊塢知名女星安吉麗娜·朱莉(AngelinaJolie)檢查出乳腺癌基因缺陷時(shí)，為了預(yù)防乳腺癌的發(fā)生，她選擇了預(yù)防性切除雙側(cè)乳腺切除，這一勇敢行為也得到了美國民眾的認(rèn)可。人類對(duì)疾病的恐懼來自無知，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，更多疾病的基因面紗將被揭開，基因檢測(cè)將逐步褪出神秘的色彩，和X光、內(nèi)鏡一樣成為伸手可及的檢測(cè)手段，走進(jìn)每個(gè)人的生活。