近年來，隨著我國生活方式和飲食習(xí)慣的逐漸西化，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，而結(jié)直腸癌治療手段也在不斷發(fā)展完善，結(jié)直腸癌的內(nèi)科治療經(jīng)歷了從化療到靶向治療聯(lián)合化療兩個階段，且有望進入免疫治療以及免疫治療與靶向藥物共同聯(lián)合化療的第三個階段，進一步延長結(jié)直腸癌患者的生存。值此2017年CSCO年會之際，CCMTV《超級訪問》欄目有幸邀請到北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院袁響林教授和中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授與我們一起探討精準醫(yī)學(xué)背景下的晚期結(jié)直腸癌規(guī)范治療。

　　結(jié)直腸癌免疫治療在MSI和MSS亞型結(jié)直腸癌患者中的最新應(yīng)用

　　鄧艷紅教授：免疫治療是近5年來結(jié)直腸癌領(lǐng)域中的研究熱點，也取得了很大的進展，微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）的患者使用PD-1/PD-L1抗體能夠取得較好療效，但這部分患者僅占晚期結(jié)直腸癌患者的5%，那么對于另外95%的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者，是否仍有免疫治療的希望？

　　沈琳教授：免疫治療是目前大家都十分關(guān)注的一個問題，眾所周知結(jié)直腸癌是一個免疫惰性的腫瘤，即現(xiàn)在相當(dāng)多的免疫藥物在結(jié)直腸癌治療中沒有達到預(yù)期療效。但目前免疫治療中發(fā)現(xiàn)的最明確的一個生物標記物恰與結(jié)直腸癌相關(guān)，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的患者能夠從PD-1抗體治療中獲益，單藥治療客觀緩解率超過50%，因而被批準用于治療所有MSI-H的癌癥患者。那么如何治療MSS的患者呢，其中一個重要的方向是采用聯(lián)合治療來改善結(jié)直腸癌的免疫狀況或提高免疫治療的療效，現(xiàn)在很多研究者包括中國的研究者都在進行PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合MEK抑制劑治療MSS患者，還有另一些免疫聯(lián)合治療的探索，我認為PD-1/PD-L1抗體是目前免疫藥物中的先進分子，未來將有層出不窮的免疫藥物來服務(wù)結(jié)直腸癌或其他腫瘤的患者。

　　袁響林教授：我們非常欣喜地看到MSI-H的晚期結(jié)直腸癌患者能夠從免疫治療中充分獲益，且這一療效在其他MSI-H的實體瘤患者中同樣存在。而對于MSS患者，在2016年的ASCO上，有一些研究報道發(fā)現(xiàn)Cobimetinib聯(lián)合Atezolizumab免疫治療結(jié)直腸癌能獲得很好的客觀緩解率和疾病控制率；2017ASCO上又有一項1b期研究發(fā)現(xiàn)最新的T細胞雙特異性抗體（CEA-TCB）在MSS亞型患者也表現(xiàn)出良好的抗瘤活性，與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用時還有可能能夠逆轉(zhuǎn)MSS患者對PD-1的耐藥。但這些研究尚停留在I期研究，希望將來中國能夠參與后續(xù)的II、III期研究，與國際接軌并完善新藥臨床證據(jù)。

　　BRAF突變患者的治療策略

　　鄧艷紅教授：BRAF突變是很受大家關(guān)注的一種晚期結(jié)直腸癌中的特殊分子亞型，這部分患者的病情發(fā)展較快且對化療抵抗明顯，甚至?xí)苯映霈F(xiàn)原發(fā)耐藥，那么對于BRAF突變的患者，有哪些最新的研究進展？對于KRAS/RAS突變的患者，盡管不像BRAF突變的患者那么難處理，但這些患者在臨床上可能也會很難處理，那么目前是否有專門針對RAS突變的藥物？

　　袁響林教授：BRAF突變在晚期結(jié)直腸癌患者中占比不高，僅7%左右，但這部分的患者預(yù)后相對較差，且多發(fā)于右半結(jié)腸，對EGFR單抗治療抵抗，中位生存時間僅不足一年?，F(xiàn)在的主要治療方案是化療三藥聯(lián)合貝伐珠單抗，能夠在BRAF突變的患者中獲得非常好的客觀緩解率和疾病控制率。TRIBE研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗的治療方式能夠延長BRAF突變患者的PFS和OS分別達7.5個月和19.1個月，較雙藥化療+貝伐珠單抗治療延長PFS近2個月，中國的臨床證據(jù)也證明了這一點。大家可能更關(guān)心三藥聯(lián)合貝伐珠單抗單抗是否會出現(xiàn)很嚴重的毒副反應(yīng)，患者是否能夠耐受，因而現(xiàn)在臨床上選擇患者時多半選擇有轉(zhuǎn)化要求或身體狀況較好的患者來進行三藥聯(lián)合貝伐珠單抗治療。

　　沈琳教授：BRAF突變的患者在中國人群中僅占不到7%，而這個小人群又可以根據(jù)微衛(wèi)星狀態(tài)分為兩類，一部分患者是MSI-H的，他們對于免疫治療是敏感的，因而這類患者的預(yù)后相對較好；而對于MSS的患者，預(yù)后是非常非常差的，對于這類患者為何剛剛袁教授主張要使用強力的四藥聯(lián)合治療？因為這類患者常常只有一次治療機會，如果他一線治療失敗，即一線治療沒有獲益，那么他就沒有二線治療的機會，所以必須在一線治療中使用所有強效的藥物來控制患者的病情，這樣他們才有生存、二線治療的機會。

　　除了四藥聯(lián)合方案外，臨床上還在進行其他探索，例如BRAF抑制劑，但BRAF抑制劑在結(jié)直腸癌中療效較差，因為BRAF抑制會相應(yīng)上調(diào)EGFR導(dǎo)致治療失效，故現(xiàn)在一般使用BRAF抑制劑+EGFR抑制劑+伊立替康/MEK抑制劑的三藥聯(lián)合方案，這兩個方案目前尚處于早期臨床研究中，顯示了很好的應(yīng)用前景。

　　對于RAS基因的抑制劑，目前國外專家認為這個領(lǐng)域比較復(fù)雜，由于抑制療效有限和安全性等問題，在短期內(nèi)無法實現(xiàn)。

　　靶向藥物進入醫(yī)保為患者帶來的機遇與挑戰(zhàn)

　　鄧艷紅教授：隨著國家醫(yī)保政策的改變，我國目前有二三十種原來需要自費的靶向藥物進入了醫(yī)保，而且藥物價格大幅下降，以貝伐珠單抗為例，藥物降幅達到60%，且進入了醫(yī)保支付。那么醫(yī)保策略的改變，會給臨床帶來怎樣的好處？

　　沈琳教授：任何一個藥物被批準適應(yīng)癥后，對于患者的可及性是非常重要的，可及性就是指患者又覺得藥物好又覺得能夠用得起又很便利，我覺得這是十分重要的一點。在醫(yī)保政策改進、制藥企業(yè)作出讓步后，今年會發(fā)生天翻地覆的改變，患者的經(jīng)濟負擔(dān)大幅下降，那么醫(yī)生在用藥過程中就會更少去考量患者的經(jīng)濟負擔(dān)，而更多從患者的治療需求、科學(xué)原則和用藥規(guī)范出發(fā)來制定治療方案。

　　袁響林教授：我們都知道結(jié)直腸癌患者治療是否加用貝伐珠單抗，生存是有明顯差異的，因而貝伐珠單抗的可及性增加勢必能讓更多患者獲益。但需要注意的是，可及性增加后，長期整體管理的策略不能改變，很多醫(yī)院普及后，我擔(dān)心全程管理是否能跟得上，我們在維持、跨線治療過程中，該如何去管理晚期結(jié)直腸癌患者的療效和毒副反應(yīng)，尤其是很多醫(yī)生原先并沒有使用過貝伐珠單抗，因而這些中基層醫(yī)生，更需要進一步加強學(xué)習(xí)，進一步加強管理和對患者的教育，做好毒副管理，從而提高患者的依從性，讓患者真正獲得長期生存獲益，真正實現(xiàn)患者用得起藥且用的好藥。

　　靶向藥物進入醫(yī)保為臨床研究帶來的機遇與挑戰(zhàn)

　　鄧艷紅教授：以貝伐珠單抗為代表的藥物進入醫(yī)保后，我們臨床上可以不用過多的去考慮規(guī)范治療外的事情，我們的一線治療和二線治療會更加規(guī)范，我們開展的臨床研究也將不再出現(xiàn)經(jīng)常被西方國家質(zhì)疑的局面，這對臨床研究的開展也是非常好的一件事情。那么貝伐珠單抗的廣泛應(yīng)用會為我國臨床研究帶來怎樣的機遇？

　　沈琳教授：我們臨床上遇到的各種類型的患者要比國外復(fù)雜得多，我國一年新發(fā)結(jié)直腸癌患者近30萬人，美國僅有幾萬人，他們的情況是無法代替我國的真實情況的。所以我認為基于我國人群進行研究是中國研究者的責(zé)任和義務(wù)，我們發(fā)文章不是為了單純的和國外醫(yī)生溝通，我們的終極目標應(yīng)該是解決中國患者的實際問題。

　　袁響林教授：在可及性增加后，我們確實可以在不同方面做一些工作，首先是安全管理方面比如一些并發(fā)癥的管理，我們能夠取得大樣本的數(shù)據(jù)，更易開展研究；第二是在預(yù)測指標方面，基于大樣本我們可以動態(tài)地觀察血里生物標記物的變化；第三是免疫治療聯(lián)合抗血管治療的研究，我們也能夠開展更大樣本量的研究。我期待我們將來能夠做出更好的工作和成績，我們中國人能更好發(fā)出我們的聲音。

　　鄧艷紅教授：我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率正在逐年上升，且晚期患者比率較高，正如沈教授所說，基于我國那么大的人群基數(shù)，我們應(yīng)該臨床實踐中找到更好的方法更好的藥物來為我們的患者服務(wù)。正如今天我們的主題。