講者：鄧艷紅中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

　　整理：魏保沛廣東省江門市五邑中醫(yī)院肛腸科

　　自IDEA研究在2017ASCO上發(fā)布后，“結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療3個月vs.6個月”這個熱點話題就一直在各大學(xué)術(shù)交流會上廣為討論。

　　2017年CSCO年會，鄧艷紅教授作了題為“結(jié)腸癌輔助治療時限之6個月——保守還是激進”的報告。會后，CCMTV邀請到廣東省江門市五邑中醫(yī)院肛腸科的魏保沛醫(yī)生，就本場報告進行了整理。具體內(nèi)容如下。

　　針對于李健教授所講——“III期結(jié)腸癌輔助化療之3個月”，我方觀點是認(rèn)為6個月的輔助化療可能優(yōu)于3個月，從理論上講，輔助化療雖名為“輔助”，但基于根治術(shù)后，可以認(rèn)為幾乎等同于根治性治療，3個月的化療對腫瘤細胞的殺滅程度可能難以達到根治；從數(shù)據(jù)上講，IDEA研究從統(tǒng)計學(xué)上未達到預(yù)設(shè)的目標(biāo)，且有些數(shù)據(jù)顯得前后矛盾，是否可以完全相信仍有爭議。以下將闡述III期結(jié)腸癌輔助化療仍需要6個月的理由：

　　雙維度再認(rèn)識“輔助化療”

　　理論上，輔助化療的定義為根治性手術(shù)后的全身化療，這里需要特別強調(diào)是在根治性手術(shù)后的治療。其目的在于消除血管和淋巴管，以及瘤區(qū)潛在的微小病灶，鞏固手術(shù)效果，故其作用應(yīng)該相當(dāng)于根治性化療。學(xué)科前輩曾不斷地教育我們，對于輔助性化療應(yīng)與根治性治療同樣對待，一定要盡量按時地進行治療。輔助化療的治療目標(biāo)在于根除隱匿性微轉(zhuǎn)移病灶，消滅R0術(shù)后殘留的腫瘤細胞，改善DFS及OS，最終達到增加治愈的幾率。

　　大量數(shù)據(jù)表明，大約20-30%的結(jié)腸癌患者在接受根治性手術(shù)之后，加予輔助化療才能治愈。確實不應(yīng)將III期結(jié)腸癌患者不分類地進行討論，因為其中約有40%的病人根本無需化療；另外，現(xiàn)有的治療方案對于30%左右患者是無效的；而真正能輔助化療獲益的病人僅有剩余的30%左右，而對于這30%的病人，臨床醫(yī)生是否有足夠的底氣只給予3個月的輔助化療？

　　再者，根據(jù)化療的一級動力學(xué)原則，每次化療藥物殺滅的是一定比例的細胞，而不是恒定數(shù)量的細胞，這是化療療程的理論依據(jù)，因此最有效的化療也需要4個月的時間將腫瘤細胞殺滅至103數(shù)量級（參考血液腫瘤）。

　　從歷史發(fā)展角度看輔助化療

　　結(jié)直腸癌輔助化療的發(fā)展主要經(jīng)歷了三個階段：從50年代的探索階段（5-FU問世）到70年代的爭論階段（5-FU輔助化療獲益），再從80年代至今的發(fā)展階段（奧沙利鉑等聯(lián)合化療方案的涌現(xiàn)）。輔助化療確實在不斷地朝個體化、更有效、毒性更小的方向發(fā)展。

　　氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑6個月成為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療已10余年，隨著學(xué)科發(fā)展，化療的標(biāo)準(zhǔn)進一步改善的需求日益彰顯，其中IDEA研究作為公認(rèn)的、探討III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的大型研究，我方亦贊同其理論基礎(chǔ)，并期待其研究成果。

　　多維度解析IDEA研究

　　研究背景：6個月的奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案是目前III期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而奧沙利鉑與累積劑量依賴性神經(jīng)毒性相關(guān)，2009年Andre等學(xué)者曾報道6個月FOLFOX方案3級神經(jīng)病變率達12.5%；

　　研究理論基礎(chǔ)：有效地縮短治療持續(xù)時間，有利于患者及節(jié)省醫(yī)療機構(gòu)的資源；

　　研究設(shè)計：將III期結(jié)腸癌患者按照1:1比例隨機分配為3個月輔助化療組及6個月輔助化療組，由研究者選擇FOLFOX方案或者CAPOX方案。

　　但是，值得注意的是，這是一個匯總分析，所有的分層及分析是由其6個子研究共同完成的。六個子研究分別為：意大利TOSCA試驗，入組人群包括II/III期結(jié)腸癌患者；英國等SCOT試驗，號稱樣本量最大（3983例），但包括II期結(jié)腸癌患者以及部分直腸癌患者；法國IDEAFrance試驗，其研究對象僅限限制III期結(jié)腸癌患者，樣本量達2010例，所以可以認(rèn)為該試驗才算真正針對III期結(jié)腸癌的研究；而美國和加拿大C80702、希臘HORG、日本ACHIEVE這三個研究的具體數(shù)據(jù)、細節(jié)尚未披露，故IDEA研究現(xiàn)在結(jié)論還為時過早。

　　從該研究的統(tǒng)計設(shè)計方面分析，其中最值得懷疑的是預(yù)計亞組分析（基于方案和T/N分期），因為這個亞組無法提前預(yù)測。這個匯總分析的6個基礎(chǔ)研究并沒有針對這兩個因素進行分層預(yù)測，那么匯總分析難以達到預(yù)設(shè)的效果，導(dǎo)致結(jié)論不可靠。

　　從非劣效范圍的理論基礎(chǔ)出發(fā)，IDEA共識認(rèn)為以奧沙利鉑為主的化療方案中，化療時間6個月較3個月，相對風(fēng)險增加12%（95%CI上限），即病人的生存損失不能高于12%；再以III期結(jié)腸癌生存期為70%，計算其△DFS上限為3%，假如認(rèn)為爭論1%或者3%這個小概率并不重要，那么個人認(rèn)為這個研究就沒有意義。

　　治療的依從性方面，我方必須承認(rèn)該類患者在此類前瞻性臨床研究中，其治療的依從性僅為70%左右的客觀性，因為3個月輔助化療組中亦有1%的病人超過3個月的治療時間。

　　分析不良反應(yīng)，我方亦承認(rèn)3個月治療時間的確可以明顯降低其化療副作用，其研究終點DFS初步分析僅有0.9%，遠遠不能達到研究者預(yù)期的目標(biāo)。然而，我們需要思考1%的DFS與13%神經(jīng)毒性相比哪個更重要？而在全球一百多萬的患者中這1%DFS亦可使不少人獲益。III期結(jié)腸癌患者從奧沙利鉑中獲益為6%，這個獲益已得到公認(rèn)，如果大家認(rèn)為這6%的獲益很重要，那么1/6（1%）的獲益同樣具有重要的意義。

　　根據(jù)分期比較DFS，無論從N分期還是T分期，其HR值均超過1。值得注意的是研究者將T1-3納入，再加入N1的患者，其HR值超過1%，這種分法是否存在拼湊的嫌疑？因為T1/2患者的HR達1.07，實際上這部分患者極少合并N2，與N1合并后其HR值反而下降，故該風(fēng)險度的分法存在一定爭議。個人認(rèn)為低位風(fēng)險劃線到T1-2N1，即公認(rèn)的IIIA期患者獨立劃出來更有說服力。

　　經(jīng)過仔細分析，支持3個月方案治療更好的亞組就是CAPOX方案的低危組，而其中的病人大部分來源于SCOT試驗。而SCOT研究納入了直腸癌以及II期結(jié)腸癌的患者，且該研究目前僅有60%的完成率，在尚未達到預(yù)定完成目標(biāo)情況下即拿出數(shù)據(jù)進行分析，其結(jié)論缺乏足夠的說服力。所以，個人比贊同完成情況較為理想的IDEAFrance研究，其研究結(jié)論為與6個月化療時間對比，3個月的化療的依從性的確更高，神經(jīng)毒性（G2+）大幅減低，但總體III期結(jié)直腸癌患者中，以奧沙利鉑為主的輔助治療3個月方案的DFS非劣效性未能達到。雖然，不同危險人群組和治療方案組的3個月方案和6個月方案的DFS結(jié)果有差異，但由于沒有事先分層，其結(jié)論可能存在偏倚。

　　綜上所述，個人認(rèn)為低?；颊咧阅苓_到非劣效，主要由于大量不需要化療的患者的稀釋，而需要化療的患者6個月仍然優(yōu)于3個月，當(dāng)然這部分患者需要精準(zhǔn)的篩選出來。同時需要等待更加完善的數(shù)據(jù)和PP分析，以及NCCN指南的意見。現(xiàn)階段，面對III期結(jié)腸癌術(shù)后患者，暫不會主動推薦3個月的治療，患者提出后可與之討論。

　　所以，6個月輔助化療既是保守也是激進，選擇不改變是保守，方式是激進的，不放過任何可能提高生存的機會，這就是治愈和不治愈的區(qū)別，這種理論也常用與II期腸癌輔助治療的選擇。