講者：王樹(shù)森中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

　　整理：劉永智本鋼總醫(yī)院乳腺外科

　　2017年CSCO年會(huì)，9月29日“乳腺癌專場(chǎng)——規(guī)范指導(dǎo)，全程管理”，王樹(shù)森教授作了題為“不同類別晚期乳腺癌化療地位”的報(bào)告。會(huì)后，CCMTV邀請(qǐng)到了遼寧本鋼醫(yī)院的劉永智醫(yī)生，就本場(chǎng)報(bào)告進(jìn)行了整理。

　　隨著乳腺癌早期診斷的進(jìn)步以及綜合治療的合理應(yīng)用，乳腺癌的預(yù)后有了明顯的改善，但是仍然會(huì)有30-40%的早期可手術(shù)乳腺癌患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，4-6%的乳腺癌患者首診時(shí)已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此晚期乳腺癌診治是擺在醫(yī)生面前的一道難題。隨著對(duì)惡性腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的深入加之治療理念的更新以及新藥物的不斷出現(xiàn)，晚期乳腺癌的治療療效也不斷提高。

　　化療仍然是晚期乳腺癌最常用的治療手段

　　對(duì)于晚期乳腺癌治療方案的選擇要考慮藥物的療效、毒性和對(duì)患者生活質(zhì)量的影響：HR陰性患者強(qiáng)調(diào)化療；HR陰性、HER2陽(yáng)性患者，在強(qiáng)調(diào)靶向治療的同時(shí)仍然也要強(qiáng)調(diào)化療的基石作用；內(nèi)分泌治療無(wú)效的、存在廣泛的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷大，進(jìn)展迅速，需要快速緩解癥狀的患者，仍然需要一線的化療解救治療；HR陽(yáng)性，進(jìn)展緩慢，癥狀較輕的患者，強(qiáng)調(diào)內(nèi)分泌治療優(yōu)先，但是在三線內(nèi)分泌治療失敗后仍然考慮化療解救。

　　綜上所述，化療仍然是晚期乳腺癌最常用的治療手段。在指南推薦的多種類型藥物選擇中，不要忘記對(duì)于部分藥物的再次應(yīng)用，即部分藥物即使在（新）輔助治療中應(yīng)用過(guò)，但是在晚期乳腺癌治療中仍然可以考慮使用。2016年的KA14/166研究提示，對(duì)于既往（新）輔助中應(yīng)用過(guò)紫杉類藥物治療后復(fù)發(fā)晚期乳腺癌患者，紫杉類的再次應(yīng)用ORR高達(dá)58.5%，療效不差于未用過(guò)的藥物，紫杉類一線治療PFS和OS不低于卡培他濱。在輔助治療使用過(guò)紫杉類，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之后一線使用含有紫杉類的聯(lián)合化療，是否不差于不含紫杉類的聯(lián)合治療方案呢？TX和NX后卡培他濱維持治療的Ⅲ期臨床研究，提示即使在輔助治療領(lǐng)域使用過(guò)紫杉類，在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移之后含有紫杉類的聯(lián)合化療方案也有相當(dāng)?shù)寞熜В琍FS和OS顯著獲益。

　　HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌化療的應(yīng)用

　　HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌特別強(qiáng)調(diào)抗HER2治療，僅僅使用抗HER2治療其有效率僅為11-26%；如果化療和抗HER2聯(lián)合一線治療，近期有效率大幅度提高（如H0648g和M77001），而且OFS和OS有所改善；單藥靶向聯(lián)合雙藥化療，如CHAT研究，THX（多西他賽+曲妥珠單抗+卡培他濱）和單藥化療多西他賽+曲妥珠單抗相比明顯延長(zhǎng)PFS；即使是雙靶向藥物，也要強(qiáng)調(diào)化療的應(yīng)用，如CLEOPATRA研究證明帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽相比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，PFS可以達(dá)到一年半，OS達(dá)到56.5個(gè)月；二期的臨床研究提示紫杉醇聯(lián)合雙靶向藥物也有不錯(cuò)的療效。

　　因此對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期患者在強(qiáng)調(diào)靶向治療的同時(shí)，不要忘了療效顯著改善的結(jié)果是建立在化療的基石作用之上。

　　晚期TNBC化療的地位

　　蒽環(huán)和紫杉類藥物仍然是TNBC的基本治療藥物，近年來(lái)諸多研究探索鉑類在TNBC中的作用。TNT研究顯示單藥鉑類和臨床常用的多西他賽相比，其療效在整體人群中沒(méi)有顯著差別，卡鉑的PFS為3.1個(gè)月，而多西他賽為4.5個(gè)月。而在預(yù)先設(shè)計(jì)的具有BRCA突變的這部分患者當(dāng)中，PFS由沒(méi)有BACR突變的3.1個(gè)月提高到6.8個(gè)月，卡鉑的有效率可以達(dá)到68%，而多西他賽的有效率僅為33%。這是單藥的比較，近年還有含鉑的聯(lián)合化療方案和非含鉑的聯(lián)合化療方案的比較，晚期TNBC一線多西他賽聯(lián)合順鉑和多西他賽聯(lián)合卡培他濱的Ⅱ期研究（TXvs.TP），CRR15.4%vs.63%，中位PFS4.8vs.10.9（月），中位OS21.5vs.32.8（月），顯示多西他賽聯(lián)合鉑類的方案相對(duì)于非含鉑的組合PFS和OS獲益更大。

　　節(jié)拍化療在晚期乳腺癌治療中的應(yīng)用

　　傳統(tǒng)化療是應(yīng)用最大的耐受劑量而且往往三周間隔給藥，直接破壞DNA或者影響DNA的合成來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)來(lái)發(fā)揮控制腫瘤的作用。節(jié)拍化療與傳統(tǒng)化療的作用機(jī)制截然不同，即持續(xù)、短間歇、低劑量的用藥模式，作用于腫瘤細(xì)胞間質(zhì)，影響腫瘤細(xì)胞血管生成，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

　　IBCSG22-00研究，應(yīng)用環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤節(jié)拍化療，環(huán)磷酰胺僅50mg/天，甲氨蝶呤是2.5mg每天2次，每周第1、2天給藥，具體用藥時(shí)間是持續(xù)1年。在淋巴結(jié)陽(yáng)性高危TNBC亞組5年P(guān)FS由64.6%提高到72.5%，5年復(fù)發(fā)率下降7.9%；單藥長(zhǎng)春瑞濱在老年患者中的節(jié)拍化療ORR達(dá)到68.7%，疾病控制率（DCR）87.4%，PFS為9.2個(gè)月，單藥有效率非常好，而且生活質(zhì)量沒(méi)有顯著的下降；長(zhǎng)春瑞濱+環(huán)磷酰胺+卡培他濱（VEX）三藥聯(lián)合的節(jié)拍化療用于MBC的Ⅱ期研究PR率為36%，mTTP為22個(gè)月，1年無(wú)進(jìn)展率73%，起到了傳統(tǒng)的化療都很難達(dá)到的有效率。

　　在安全性方面，即使是三藥聯(lián)合的節(jié)拍化療，發(fā)生三級(jí)以上的毒副反應(yīng)也非常低；晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南第三版（ABC3），90%的專家贊成對(duì)于不需要快速緩解癥狀的患者，節(jié)拍化療是一個(gè)合理的選擇。

　　總結(jié)：化療仍然是晚期乳腺癌最常使用的全身治療措施；HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌如果腫瘤負(fù)荷大、進(jìn)展迅速導(dǎo)致癥狀嚴(yán)重或內(nèi)分泌治療耐藥的情況下應(yīng)選擇化療；HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌在強(qiáng)調(diào)抗HER2的前提下仍然考慮與化療的聯(lián)合，化療依次可考慮紫杉類、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱和吉西他濱等；鉑類單藥對(duì)于BRCA突變的TNBC療效顯著；含鉑的聯(lián)合方案在晚期TNBC的治療中相比不含鉑的聯(lián)合化療方案近期有效率有顯著的改善和PFS的優(yōu)勢(shì)；節(jié)拍化療是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的化療方式，節(jié)拍化療的姑息性治療顯示一定的療效。

　　Q

　　節(jié)拍化療的應(yīng)用范圍？單藥還是聯(lián)合？劑量？

　　A

　　在臨床實(shí)踐中我們對(duì)年齡比較大，耐受性差的患者選擇節(jié)拍化療，其優(yōu)勢(shì)是毒副反應(yīng)比較輕，但是其真正的適宜人群有哪些，目前還沒(méi)有高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。單藥和聯(lián)合的問(wèn)題，在維持治療中會(huì)選擇單藥，如果疾病進(jìn)展迅速，負(fù)荷大的會(huì)選擇聯(lián)合。對(duì)于劑量的多少，目前的研究還不是很多，值得大規(guī)模的前瞻性研究去驗(yàn)證節(jié)拍化療在乳腺癌治療當(dāng)中的價(jià)值。