腹水(ascites)是失代償期肝硬化患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化自然病程進展的重要標志。為幫助臨床醫(yī)生在肝硬化腹水及其相關并發(fā)癥的診療和預防工作中做出合理決策，中華醫(yī)學會肝病學分會組織肝病、消化、感染、藥學和統(tǒng)計等領域的專家編寫了《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》。

　　以下為該指南中腹水的治療部分內(nèi)容。

　　腹水的治療

　　臨床上根據(jù)腹水的量及伴隨疾病確定患者是否需要住院治療。

　　1級腹水：多數(shù)患者無癥狀，伴肝硬化其它并發(fā)癥少，對利尿藥物治療敏感，可門診治療，并應督促患者定期門診隨訪。

　　2級腹水：大多數(shù)患者有癥狀，常伴肝硬化其它并發(fā)癥，需要住院治療。

　　3級腹水：必須住院治療。

　　肝硬化腹水治療的原則

　　1治療目標

　　腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。

　　2一線治療

　?、俨∫蛑委?；

　?、诤侠硐摞}（4-6g/天）及應用利尿藥物（螺內(nèi)酯和/或

　　呋塞米）；

　?、郾苊鈶媚I毒性藥物。

　　3二線治療

　　①合理應用縮血管活性藥物和其他利尿藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦等；

　?、诖罅糠鸥顾把a充人血白蛋白；

　?、劢?jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）；

　?、芡Ｓ梅晴摅w抗炎藥（NSAIDs）及擴血管活性藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。

　　4三線治療

　?、俑我浦玻?/p>

　?、诟顾疂饪s回輸或腎臟替代治療③腹腔α-引流泵或腹腔靜脈Denver分流。

　　利尿劑和其他相關藥物

　　利尿藥物是治療肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿藥物種類：醛固酮拮抗劑、袢利尿劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等。

　　醛固酮拮抗劑

　　螺內(nèi)酯是臨床最廣泛應用的醛固酮拮抗劑，其次為依普利酮（eplerenon）等。

　　推薦螺內(nèi)酯起始劑量40-80mg/天，以3-5天階梯式遞增劑量，常規(guī)用量上限為100mg/天。最大劑量不超過400mg/天。

　　不良反應：高鉀血癥，男性乳房發(fā)育脹痛，女性月經(jīng)失調(diào)，行走不協(xié)調(diào)等。

　　依普利酮臨床主要用于治療高血壓，缺少治療肝硬化腹水的臨床療效及安全性報道。

　　袢利尿劑

　　呋塞米（furosemide）是最常用的袢利尿劑，其他有托拉塞米（torasemide）等。

　　呋塞米推薦起始劑量20-40mg/天，3-5天可遞增20～40mg，呋塞米常規(guī)用量上限為80mg/天，每日最大劑量可達160mg。

　　不良反應：體位性低血壓、低鉀、低鈉、心律失常等。

　　高度選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑

　　這類藥物包括托伐普坦（tolvaptan）、利伐普坦（lixivaptan）等。

　　托伐普坦對肝硬化腹水和/或伴低鈉血癥患者、終末期肝病患者合并腹水或頑固型腹水均有較好的療效及安全性。短期（30天內(nèi)）應用托伐普坦治療肝硬化腹水和/或伴低鈉血癥患者安全有效，且血鈉糾正患者其生存率顯著提高。開始一般15mg/天，根據(jù)服藥后8小時、24小時的血鈉濃度與尿量調(diào)整劑量，最大劑量60mg/天，最低劑量3.75mg/天，一般連續(xù)應用不超過30天。禁忌證為低血溶量低鈉血癥。

　　不良反應：口渴、高鈉血癥、腎功能衰竭等，需密切監(jiān)測血鈉及肝腎功能。

　　其他類利尿藥物

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　　氫氯噻嗪是最常用的噻嗪類利尿藥。常用量口服每次25-50mg，每日1-2次。噻嗪類利尿劑可引起糖代謝紊亂與胰島素抵抗，可增加糖尿病的發(fā)生，因此肝硬化腹水患者不建議長期應用。不良反應與呋塞米相似。

　?、邴}酸阿米洛利（amiloride）和氨苯喋啶

　　系保鉀利尿藥，與噻嗪類或袢利尿劑合用有協(xié)同作用。如果螺內(nèi)酯不能耐受，可用阿米洛利替代治療，10-40mg/天。由于該藥價格較貴且療效較螺內(nèi)酯差，臨床應用很少。

　　收縮血管活性藥物

　　①特利加壓素

　　在大量腹腔放液后給予特利加壓素（6-12mg/天）聯(lián)合人血白蛋白（1g/kg/天）可以有效預防大量放腹水后循環(huán)功能障礙及肝腎綜合征(HRS)。特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白與單用人血白蛋白比較，1型HRS及全身炎癥反應綜合癥患者的腎功能有明顯改善，可用于肝硬化患者頑固型腹水和HRS的治療。

　　特利加壓素禁忌證為孕婦及未控制的高血壓；相對禁忌證包括缺血性心血管疾病等。

　　不良反應為腹部絞痛、大便次數(shù)增多、頭痛和動脈壓增高等。特利加壓素不良反應與劑量及靜脈點滴速度有關。

　　用法：1-2mg/次,q12h靜脈緩慢推注（至少15分鐘）或持續(xù)靜脈點滴，有治療應答反應則持續(xù)應用5-7天；如果無反應，1-2mg/次,q6h靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點滴，有反應則持續(xù)應用5-7天。停藥后病情反復，可再重復同樣劑量。如果無反應，可增加劑量，最大劑量12mg/天。

　　②鹽酸米多君(midodrine)為α1受體激動劑，常用于治療低血壓，可增加肝硬化頑固型腹水患者24小時尿量和鈉排泄，對非氮質(zhì)血癥肝硬化腹水患者有較好療效。

　　用法:12.5mg，一天3次，口服。國內(nèi)缺乏應用鹽酸米多君經(jīng)驗及數(shù)據(jù)。

　　血管活性藥物治療應答反應指標：①完全應答：72小時內(nèi)血肌酐（SCr）降低至基線值0.3mg／dl（26.5μmol／L）以下或較用藥前下降50%以上。②部分應答：72小時內(nèi)急性腎損傷(AKI)分期下降及SCr降低至≥基線值0.3mg／dl或較用藥前下降>25%。③無應答：AKI無恢復。

　　利尿藥物及劑量選擇

　　(1)1級腹水或初發(fā)腹水單獨給予螺內(nèi)酯，推薦起始劑量40-80mg/天，1-2次/天口服，若療效不佳時，3-5天遞增40mg或聯(lián)合呋塞米。螺內(nèi)酯常規(guī)用量上限為100mg/天，最大劑量400mg/天。呋塞米推薦起始劑量20-40mg/天，3-5天可遞增20-40mg，呋塞米常規(guī)用量上限為80mg/天，最大劑量160mg/天。

　　(2)2/3級腹水或復發(fā)性腹水螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米療效明顯高于螺內(nèi)酯序貫或劑量遞增，且髙鉀血癥發(fā)生率顯著降低。因此，推薦螺內(nèi)酯與呋塞米起始聯(lián)合使用，初始劑量螺內(nèi)酯80mg/天，呋塞米40mg/天，3-5天可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，至達最大劑量。

　　(3)何時應用V2受體拮抗劑對于1級腹水患者不推薦托伐普坦，對于2/3級腹水、復發(fā)性腹水患者，當常規(guī)利尿藥物（呋塞米40mg/天，螺內(nèi)酯80mg/天）治療應答差者，可應用托伐普坦。

　　利尿藥物相關并發(fā)癥大多出現(xiàn)在治療1周內(nèi)，因此建議在用藥3天內(nèi)監(jiān)測SCr、血鈉、鉀離子濃度。監(jiān)測隨機尿Na/K，可評估利尿藥物的治療應答反應，如果尿Na/K>1或尿鈉排泄>50mEq/天，提示利尿藥物治療有應答反應。

　　利尿藥物的配伍禁忌

　　肝硬化腹水患者的慎用藥物包括：NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現(xiàn)急性腎衰、低鈉血癥等風險，多個指南均建議這些藥物慎用于肝硬化腹水患者；ACEI和ARB類藥物可引起血壓降低，腎功能損傷；氨基糖甙類抗菌藥物單用或與氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯(lián)用均可增加腎毒性；造影劑有可能加重腎功能異常患者腎臟損傷的風險。

　　利尿藥物治療應答反應評估和停藥時機

　　(1)利尿藥物治療應答反應的評估

　　利尿藥物治療應答反應（顯效、有效及無效）包括24小時尿量、下肢水腫及腹圍3個主要指標綜合評估：

　　①24小時尿量：顯效：較治療前增加大于1000ml；有效：較治療前增加500-1000ml；無效：較治療前增加小于500ml。

　?、谙轮[：選擇雙足中水腫程度較重一側(cè)，檢查部位選擇脛骨嵴或足背。顯效：完全看不到壓痕為無水腫。有效：可見壓痕為輕度水腫；無效：明顯壓痕為重度水腫。

　　③腹圍：平臥以臍的位置水平繞腹一周測定腹圍。顯效：治療后腹圍減少2cm以上；有效：腹圍減少0-2cm；無效：無減少或增加。

　　(2)腹水治療無應答反應：①4天內(nèi)體重平均下降<0.8kg/天，尿鈉排泄少于50mEq/天；或已經(jīng)控制的腹水4周內(nèi)復發(fā)，腹水增加至少1級；②出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關并發(fā)癥或不良反應。

　　(3)利尿藥物何時停藥

　　理論上肝硬化腹水患者利尿藥物需要長期維持治療，以避免腹水反復發(fā)生，特別是ChildB/C級肝硬化患者。HRS時停用利尿藥物仍存在爭議，迄今，沒有證據(jù)支持1型HRS應用呋噻米是安全的，但它可維持足夠的尿量。

　　營養(yǎng)支持治療與限鹽

　　(1)合理限鹽

　　補鈉和限鹽一直是肝硬化腹水治療中爭論的問題。

　　肝硬化患者每天攝入熱量應在2000卡以上，以補充碳水化合物為主，肝硬化低蛋白血癥時應補充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)及維生素，蛋白質(zhì)1～1.2g/kg/天，明顯肝性腦病時蛋白應限制0.5g/kg/天內(nèi)，補給的營養(yǎng)成份可參考相關指南。肝硬化病人夜間加餐３個月，多數(shù)患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢復正常。

　　(2)低鈉血癥及處理

　　絕大多數(shù)肝硬化腹水患者不必要限水，但如果血鈉<125mmol/L時應該適當?shù)南匏?/p>

　　肝硬化腹水患者如有重度的低鈉血癥（血鈉<110mmol/L）或出現(xiàn)低鈉性腦病，可適當靜脈補充3-5%NaCI溶液50-100ml。托伐普坦能夠糾正低鈉血癥。在使用托伐普坦過程中，應嚴密監(jiān)測患者尿量、體征和電解質(zhì)，24h血鈉上升不超過12mmol/L，以免加重循環(huán)負荷或?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損害。

　　(3)人血白蛋白及新鮮血漿

　　人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特別是頑固型腹水、HRS患者的治療中，補充人血白蛋白對于改善肝硬化患者預后及提高利尿藥物、抗菌藥物的治療效果都十分重要。

　　國外指南建議，每放1000ml腹水，補充6-8g白蛋白，可以防治大量放腹水后循環(huán)功能障礙，提高生存率。

　　我國肝硬化住院患者多數(shù)病情較重，對于一次性放腹水不超過5L或伴SBP患者，補充人血白蛋白劑量缺乏臨床循證醫(yī)學的依據(jù)，專家意見仍不統(tǒng)一，值得進一步研究。

　　腹腔穿刺放液

　　腹腔穿刺放腹水仍然是頑固型腹水的有效治療方法，也是快速、有效緩解患者腹脹的方法。大量腹腔穿刺放液后的常見并發(fā)癥是低血容量、腎損傷及大量放腹水后循環(huán)功能障礙。

　　經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPS)

　　IPS是治療頑固性腹水的有效方法之一，可以作為需要頻繁進行腹穿放腹水或頻繁住院患者(≥3次/月)或肝移植的過渡治療。TIPS同樣可以緩解60～70％難治型肝性胸腔積液患者的癥狀。

　　TIPS會增加心臟前負荷，既往有心臟病的患者容易誘發(fā)心衰。因此，肝性腦病，心肺疾病、肝功能衰竭（膽紅素5.8mg/dL以上）、膿毒血癥被認為是TIPS的絕對禁忌癥，2012年AASLD治療指南中，還將70歲以上高齡Child-Pugh評分12分以上作為TIPS的禁忌癥。

　　腹水超濾濃縮回輸及腎臟替代治療

　　(1)無細胞腹水濃縮回輸

　　無細胞腹水濃縮回輸（CART)也是臨床治療頑固型腹水的方法之一。CART可提高藥物治療無反應的失代償期肝硬化頑固型腹水患者的生活質(zhì)量，改善部分患者的癥狀，對腎功能無明顯影響，也可作為一種有效的姑息性治療方法。大部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱。

　　(2)腹腔α-引流泵

　　一種自動化腹水引流泵系統(tǒng)，通過腹腔隧道PleurX引流導管將腹水回輸至膀胱，可通過正常排尿來消除腹水。對惡性腹水具有一定的效果，對肝硬化頑固型腹水患者的應用經(jīng)驗較少。

　　(3)腹腔-靜脈分流

　　與內(nèi)科治療比較，腹腔靜脈分流并發(fā)癥多、生存期無延長，臨床不推薦使用。

　　(4)腎臟替代治療

　　肝移植

　　對于ChildC級肝硬化合并頑固型腹水患者應優(yōu)先考慮肝移植。肝移植前盡可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對血管活性藥物治療有反應者，有可能延緩進行肝移植的時間。

　　病因治療與隨訪

　　引起肝硬化腹水的病因包括病毒、酒精、膽汁淤積、免疫、遺傳代謝、藥物及寄生蟲等，

　　應重視對原發(fā)疾病的治療。對可進行病因治療的肝硬化要積極進行病因治療，病因治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化的進展。

　　病情穩(wěn)定的肝硬化合并腹水患者每3個月復查生化、血常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白及腹部超聲等。每12個月復查胃鏡以了解有無食管靜脈曲張及程度。對失代償期肝硬化患者需制定長期、甚至是終身的臨床管理方案。

　　預后

　　腹水出現(xiàn)較為迅速，常有明顯誘因，預后較好。如與門靜脈高壓有關，則對治療反應較好。腹水發(fā)生的原因如為肝衰竭所致，臨床表現(xiàn)黃疸及肝性腦病，預后差。出現(xiàn)腎功能衰竭，少尿或氮質(zhì)血癥，3個月病死率為50%～70%。失代償期肝硬化是肝癌發(fā)生的極高危人群。

　　小清新分割線

　　以上內(nèi)容摘自：中華醫(yī)學會肝病學分會.肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南.臨床肝膽病雜志2017,33(10):158-174.

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