2017年CSCO年會，9月28日在“分子標(biāo)志物與個體化診療論壇2”專場上，陳功教授作了題為“結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用與進展”的報告。

　　會后，CCMTV邀請到蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科的李東寶醫(yī)生，就本場報告內(nèi)容進行整理總結(jié)成文，以供同道交流學(xué)習(xí)。

　　結(jié)直腸癌(ColorectalCancer，CRC)是消化道中常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率逐漸增高，但預(yù)后較差，因此早期診斷，并及時治療是改善CRC患者預(yù)后的關(guān)鍵。相較之下，影像學(xué)檢查、組織活檢對于CRC微小或隱匿病灶的檢測敏感性低，而腫瘤標(biāo)志物（TumorMarker，TM)作為腫瘤診斷及治療效果監(jiān)測的方法之一，自1963年Gold和Freeman發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）開始，尋找具有較高靈敏度和特異性的TM一直是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點之一。

　　一、MMR/MSI-H及其應(yīng)用

　　錯配修復(fù)基因（DNAmismatchrepair,MMR）突變導(dǎo)致的DNA錯配修復(fù)功能障礙是惡性腫瘤發(fā)生的常見機制之一。MMR基因突變致使DNA短重復(fù)序列的插入或缺失，進而引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatelliteinstability,MSI）。MMR基因突變一定導(dǎo)致MSI（胚系突變），但MSI不一定是MMR基因突變，可能是MLH1啟動子甲基化而導(dǎo)致的MMR基因功能缺陷（散發(fā)突變）。

　　研究表明，結(jié)直腸癌的發(fā)生與MMR/MSI密切相關(guān)。高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或缺陷MMR基因（dMMR）腫瘤多見于年輕女性、近側(cè)結(jié)腸，起源于扁平、鋸齒狀腺瘤，較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織學(xué)上多為低分化、粘液腺癌，可表現(xiàn)為Crohn’s樣炎癥反應(yīng)及瘤周淋巴細胞浸潤。

　　目前MMR基因功能的檢測包括3個途徑：

　?。?）MMR基因胚系突變檢測；

　　（2）IHC檢測MMR蛋白；

　　（3）PCR檢測MSI狀態(tài)。

　　具體應(yīng)用如對于遺傳性非息肉性CRC-Lynch綜合征的篩查與診斷、MMR的預(yù)后判斷的價值、MMR對化療的療效預(yù)測、MMR在免疫治療方面的應(yīng)用。前者認為Lynch綜合征除有臨床家族史表型外，還應(yīng)有MMR基因種系突變。

　　dMMR/MSI-H的發(fā)生率與CRC分期有關(guān)，II期患者發(fā)生率高達20%，IV期患者發(fā)生率則少于5%，提示dMMR/MSI是預(yù)后良好的指標(biāo)。ACCENT數(shù)據(jù)顯示：dMMR結(jié)直腸癌患者對5-氟尿嘧啶輔助化療并不敏感，甚至有可能受損。2017版NCCN指南中，首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型mCRC（轉(zhuǎn)移性CRC）的末線治療。其依據(jù)可能包括：

　?。?）dMMR引起的MSI誘發(fā)了更多的基因突變，從而產(chǎn)生新生抗原；

　?。?）這些新生抗原由于結(jié)構(gòu)異常而更容易被機體自身免疫系統(tǒng)識別，啟動抗腫瘤免疫；

　　（3）腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子激活了T細胞的PD-1/PD-L1通路，使T細胞活性受到抑制；

　　（4）阻斷PD-1/PD-L1通路可以解除免疫抑制狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)得以全面對腫瘤細胞展開攻擊，最終實現(xiàn)對腫瘤細胞的清除。

　　二、EGFR信號傳導(dǎo)通路

　　mCRC相關(guān)的EGFR信號傳導(dǎo)通路涉及多個位點的突變，其中包括KRAS，而該基因的突變可影響藥物的療效。研究表明，全RAS野生型較KRAS第2外顯子野生型更能從抗EGFR單抗治療中獲益。CRC中BRAF的突變率為5%-20%，與KRAS突變不同時發(fā)生突變，可伴有微衛(wèi)星不穩(wěn)定及高甲基化，來源于右半結(jié)腸鋸齒狀腺瘤者多見，組織級別高，患者往往年齡偏大，女性多見，腹膜、淋巴結(jié)及腦轉(zhuǎn)移比例高，該型患者的原發(fā)灶多位于近端結(jié)腸（右半），預(yù)后則更差，目前對于EGFR單抗的療效預(yù)測價值仍有爭議。

　　因此，2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向藥物（Cet和帕尼單抗）在一線治療中的使用僅限于左半結(jié)腸癌。

　　SWOGS1406研究納入99例BRAFV600E突變但RAS野生型的mCRC患者，接受過至少一線治療失敗(不含EGFR單克隆抗體)后，隨機接受伊立替康或西妥昔單克隆抗體加或不加BRAF抑制劑威羅菲尼治療。其結(jié)果顯示：主要終點無進展生存時間從2.0個月顯著延長至4.4個月(HR=0.42，95％可信區(qū)間：0.26～0.66，P<0.001)，次要終點客觀緩解率(objectiveremissionrate，ORR)從4％提高至16％(P=0.001)。

　　SWOGS1406研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個典范，為BRAF突變mCRC這一特殊群體確立了未來有效的治療模式。

　　此外，HER2與mCRC的精準(zhǔn)治療備受關(guān)注，該方面的基礎(chǔ)與臨床研究正在進行中，其結(jié)果廣受期待。

　　三、分子分型共識

　　結(jié)直腸癌分子分型共識(consensusofmolecularsubtypes，CMS)將結(jié)直腸癌的分子特征分為4型，詳見表1。CMS是目前結(jié)直腸癌分子分型中的全世界標(biāo)準(zhǔn)，CMS的劃分除了基于腫瘤的基本生物學(xué)行為，對于臨床結(jié)局的預(yù)測，尤其是治療方式的選擇，其價值也都得到了相關(guān)研究的有效驗證，比如PETACC-8研究。

　　四、ctDNA

　　液體活組織檢查技術(shù)在監(jiān)測腫瘤早期復(fù)發(fā)中價值日益突出，循環(huán)腫瘤DNA(circulatingtumorDNA，ctDNA)在監(jiān)測結(jié)直腸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)方面研究較多。

　　一項澳大利亞研究納入159例LARC患者，探討ctDNA的價值。治療前77％的患者ctDNA陽性，在完成術(shù)前CRT和TME后，尚有19例患者ctDNA陽性，其中11例出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)(58％)，而術(shù)后ctDNA陰性的140例患者中，僅有12例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)(8.6％)，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

　　而在考慮了術(shù)后輔助化療、腫瘤降期(如病理學(xué)完全緩解)等因素以后，ctDNA依然是識別早期腫瘤復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。

　　這些研究結(jié)果令人鼓舞，相信其臨床應(yīng)用前景會越來越大?？梢灶A(yù)見，未來液體活組織檢查會像現(xiàn)有血液腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測一樣普遍。

　　五、小結(jié)

　　隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)日益精細的研究發(fā)展，可用于結(jié)直腸癌或者其他腫瘤的標(biāo)志物也愈發(fā)精準(zhǔn)、敏感，就像如今的MMR/MSI-H、EGFR信號傳導(dǎo)通路、分子分型共識以及ctDNA在預(yù)測結(jié)直腸癌患者預(yù)后方面的應(yīng)用，未來也將會有新的腫瘤標(biāo)志物用于預(yù)測腫瘤的發(fā)生發(fā)展及監(jiān)測治療效果和預(yù)后復(fù)發(fā)。不管是何種腫瘤標(biāo)志物，都需要建立在可靠、充分的研究基礎(chǔ)之上；只有通過臨床檢測的腫瘤標(biāo)志物，才能真正的為結(jié)直腸癌或其他腫瘤患者帶來受益。