3月10日~12日，“華東內(nèi)分泌代謝病論壇暨中國醫(yī)療保健國際交流促進會糖尿病分會年會”在江蘇無錫召開。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院的劉禮斌教授為各位同道帶來了《糖尿病常用口服藥治療中的認(rèn)識誤區(qū)》的精彩演講，分享了口服降糖藥治療的相關(guān)經(jīng)驗，以下是小編整理的重要內(nèi)容。
二甲雙胍
作為指南推薦的2型糖尿病治療首選藥物，雙胍類藥物主要通過以下三個途徑降低血糖：
1.降低血漿游離脂肪酸和增加脂肪氧化；
2.抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出；
3.提高外周組織葡萄糖利用。
認(rèn)識誤區(qū)：
1.二甲雙胍有肝功能損害？
其實二甲雙胍并不經(jīng)過肝臟代謝，但說明書提出有肝臟疾病者應(yīng)避免使用。
而薈萃分析研究顯示，二甲雙胍減輕非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血脂，減輕肝損害；相關(guān)薈萃分析也指出，二甲雙胍會降低糖尿病伴肝硬化患者死亡風(fēng)險；指南和共識也指出，二甲雙胍無肝毒性，但血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限避免使用。
2.二甲雙胍有腎損害？
二甲雙胍主要以原形由腎臟排泄，清除迅速，12-24h大約可清除90%，但其本身對腎臟并沒有毒性。大量臨床研究證實，肝腎功能正常的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用二甲雙胍，都不會在肝腎功能造成損害。
表3.各國指南對二甲雙胍在不同腎功能分期的使用推薦
3.二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒？
目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損[eGFR＜45ml/min(1.73m2)]和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病易發(fā)生乳酸的繼續(xù)，此時不建議使用二甲雙胍。
相關(guān)薈萃分析表明長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險。同時多項研究表明，二甲雙胍在腎臟禁忌證患者中使用，乳酸性酸中毒發(fā)生頻率不高。
4.老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍？
二甲雙胍對老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它本身的低血糖風(fēng)險低的特點對老年人是獨特的益處。但對于80歲以上的高齡患者，建議定期檢測腎功能。
5.偏瘦或體重正?；颊卟荒苡枚纂p胍？
對于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍確實表現(xiàn)出一定的減重效果。但對于體重正常的糖尿病患者，二甲雙胍沒有過度減重的風(fēng)險。
注意：2017年ADA更新的指南中，建議在長期使用二甲雙胍治療時，補充VitB12以預(yù)防其缺乏。
磺脲類
磺脲類藥物作用機制
認(rèn)識誤區(qū)：
1.所有磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險都一樣？
不同磺脲類低血糖發(fā)生率存在差異，新型磺脲類藥物低血糖發(fā)生率相對較低，如二代的格列喹酮、三代的
格列美脲低血糖風(fēng)險比一代的氯磺丙脲的發(fā)生率低。
2.磺脲類藥物會加速β細(xì)胞衰竭？
UKPDS16的6年隨訪顯示，磺脲類、二甲雙胍或單純飲食治療，β細(xì)胞功能都會隨著秉承的進展呈進行性衰竭。
圖2.磺脲類并未加速
T2DM患者β細(xì)胞功能衰退
3.磺脲類藥物會增加心血管風(fēng)險？
2006-2011年發(fā)表的5項大型臨床研究：ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT、RECORD研究提示，磺脲類藥物不會增加心血管風(fēng)險。
噻唑烷二酮類（TZDs）
認(rèn)識誤區(qū)：
1.TZDs會增加心血管風(fēng)險？
2007年NEJM發(fā)表的一篇薈萃分析研究結(jié)果顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死和心血管死亡風(fēng)險增加相關(guān)。
這個風(fēng)波癮大美國FDA及其他主要國家的藥政機構(gòu)改變了沿襲多年的以控制血糖水平作為批準(zhǔn)這類藥物的標(biāo)準(zhǔn)。
時間到了2008年，F(xiàn)DA的心血管安全指南建議
藥企必須提供證據(jù)表明，其研發(fā)的2型糖尿病新藥在治療糖尿病過程中出現(xiàn)的難以接受的心血管方面疾病的風(fēng)險增加與該藥物無關(guān)；并在2-3期臨床試驗后，應(yīng)對心血管時間進行可靠的薈萃分析。
風(fēng)波的高潮發(fā)生于2013年7月，Circulation發(fā)表研究報告，在對BARI2D臨床試驗數(shù)據(jù)進行的因果分析中，羅格列酮用藥超過5年的患者與不服用任何噻唑烷二酮類藥物的患者相比，二者死亡的風(fēng)險相等，而且這款藥物似乎還能降低心肌梗死和中風(fēng)的復(fù)合風(fēng)險。
2013年11月26日，F(xiàn)DA發(fā)表聲明，撤回對羅格列酮的處方限制。PROactive研究及亞組數(shù)據(jù)結(jié)果也提示：某些TZD類藥物在某些條件下可以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險。
注意：2017年ADA更新的指南提到，在有胰島素抵抗且有卒中或短暫腦缺血的非糖尿病患者，（吡格列酮）降低卒中和心肌梗死的風(fēng)險。
2.TZDs會增加膀胱癌風(fēng)險？
一波剛平，一波又起……
2015年7月21日，JAMA在線發(fā)表了吡格列酮膀胱癌風(fēng)險10年研究結(jié)果，終結(jié)了此前中期研究分析中對吡格列酮增加膀胱癌風(fēng)險的擔(dān)憂，但卻發(fā)現(xiàn)它可能增加前列腺及胰腺癌的風(fēng)險……
注意：腎衰患者慎用TZD類！在腎衰時使用代謝可不受影響，但可因水鈉潴留增加心衰風(fēng)險。
α-糖苷酶抑制劑
α-糖苷酶抑制劑降糖的作用機制如下：
1.競爭性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶；
2.延緩葡萄糖吸收；
3.抑制碳水化合物分解；
4.延緩葡萄糖和果糖吸收；
5.不影響乳糖的消化吸收。
認(rèn)識誤區(qū)：
1.老年人使用劑量需要改變？
在老年人患者中使用無需調(diào)整服藥劑量和次數(shù)，亦不增加低血糖的發(fā)生，且耐受性良好。
2.肝功能損害？
在接受
阿卡波糖每日150-300mg治療的患者中觀察到個別患者發(fā)生與臨床相關(guān)的肝功能檢查異常，但這種異常在阿卡波糖的治療過程中是一過性的。
如果3次超過正常高限，應(yīng)考慮在用藥的前6-12個月內(nèi)檢測肝酶的變化。一般停藥后肝酶值就會恢復(fù)正常。
注意：患有嚴(yán)重的疝氣、腸梗阻和腸潰瘍等疾病的患者不能使用這類藥物。
DPP-4抑制劑
認(rèn)識誤區(qū)：
1.降糖效果較弱？
相關(guān)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析納入27項研究工7136名患者隨機接受DPP-4抑制劑治療，結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑在降低HbA1c方面的力量并不弱，與磺脲類或吡格列酮相似，同時不會影響體重。
2.胰腺炎風(fēng)險？
ADA/EASD/IDF關(guān)于incretin治療與胰腺疾病的立場聲明表示：未發(fā)現(xiàn)incretin藥物與胰腺炎有直接關(guān)聯(lián)。若患者在使用過程中出現(xiàn)劇烈腹痛等急性胰腺炎的典型癥狀時，需停用這類藥物并作相關(guān)檢查。
3.心衰風(fēng)險？
2016年4月，F(xiàn)DA要求對含有沙格列汀和阿格列汀兩種藥物成分的藥品中增加“可能會導(dǎo)致心衰風(fēng)險增高”的安全警示內(nèi)容。
盡管最新的Meta分析結(jié)果顯示DPP-4抑制劑總體不增加心衰住院風(fēng)險，但SAVOR研究提示：在特定條件及特定患者狀態(tài)中需要注意應(yīng)用沙格列汀致心衰風(fēng)險增加的可能性。
SAVOR-TIMI53研究的次要終點顯示，沙格列汀組較安慰劑組，因心衰住院患者的比例顯著增加！但是，SAVOR研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀不會增加心衰死亡風(fēng)險；無論有無心衰病史，心血管主要終點次要復(fù)合終點兩組均無差異。
SGLT2抑制劑
SGLT2抑制劑作為即將在國內(nèi)臨床應(yīng)用的新型藥物，可選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄。
認(rèn)識誤區(qū)：
使用SGLT2抑制劑會引起腎損傷？
FDA在2016年7月在坎格列凈、達(dá)格列凈藥品標(biāo)簽上添加警告，提示它們可能導(dǎo)致急性腎損傷。
EMPA-REGOUTCOME研究則提示，恩格列凈可減少腎臟疾病的進展：與安慰劑組相比，開始腎臟替代療法（例如透析）的患者比例下降55%，血肌酐加倍的患者比例下降44%，而進展為出現(xiàn)大量白蛋白尿的患者比例下降38%。
無論是傳統(tǒng)藥物二甲雙胍，還是新型藥物如SGLT2抑制劑類，了解禁忌證和辨析認(rèn)識中的誤區(qū)對臨床2型糖尿病的治療都十分有益，隨著各項研究的發(fā)展，未來口服藥物治療一定會更加精準(zhǔn)，更加完善！
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