對(duì)于此前抗精神病藥單藥治療效果欠佳或不能耐受的患者,可考慮聯(lián)用抗精神病藥。
盡管療效證據(jù)并不一致,但氯氮平+利培酮的聯(lián)用方案或可為難治性患者帶來獲益。
盡管安全性證據(jù)同樣不一致,但多項(xiàng)包含氯氮平或阿立哌唑的研究顯示,聯(lián)用抗精神病藥的總體耐受性良好。
針對(duì)難以換藥的患者,在現(xiàn)有抗精神病藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿立哌唑或可改善特定副作用。
病例
患者C先生,31歲,罹患精神分裂癥7年,治療為奮乃靜24mgbid。此次因妄想再發(fā)入院,主要臨床表現(xiàn)包括援引觀念及被害妄想,伴情感平淡及間歇性自殺觀念。患者既往使用過的抗精神病藥包括阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮、氟哌啶醇和齊拉西酮,但療效或/和耐受性均不理想。
考慮到難治性的特點(diǎn),患者換用氯氮平400mg/d,其癥狀有所減輕,但出現(xiàn)劑量依賴性流涎。在此情況下,醫(yī)療團(tuán)隊(duì)并未調(diào)整氯氮平,而是在其基礎(chǔ)上聯(lián)用利培酮1mg/d。患者的精神病性癥狀及功能水平進(jìn)一步改善,自知力恢復(fù),直至能夠識(shí)別妄想,并使用心理治療中習(xí)得的技能加以應(yīng)對(duì)。
討論
抗精神病藥聯(lián)用(Antipsychoticpolypharmacy,APP)指同時(shí)使用兩種或兩種以上抗精神病藥,這一做法在精神科仍存在爭議。不同研究的數(shù)據(jù)存在差異,聯(lián)用抗精神病藥在日常實(shí)踐中的比例最高可達(dá)40%。
既往文獻(xiàn)列舉了長期聯(lián)用抗精神病藥的一些情況.
聯(lián)用抗精神病藥的常見出發(fā)點(diǎn)
盡管有時(shí)抗精神病藥帶來臨床改善可能需要長達(dá)16周的時(shí)間,但迫于內(nèi)外部壓力,醫(yī)生往往更期待4周之內(nèi)出效果。此時(shí),抗精神病藥可能由于治療時(shí)長不夠而被判定為無效,導(dǎo)致過早聯(lián)合其他抗精神病藥。調(diào)查顯示,聯(lián)用第一代和第二代抗精神病藥的情況最為常見。
部分指南建議,在若干次抗精神病藥(包括氯氮平)單藥治療失敗后,可考慮多藥聯(lián)合;然而,一些指南對(duì)聯(lián)用抗精神病藥持“不支持,不反對(duì)”的中庸態(tài)度,因?yàn)槟壳吧袩o足夠的療效及安全性證據(jù)。即便推薦聯(lián)用,聯(lián)用方案往往也包含氯氮平,因?yàn)槠渌?lián)用方案尚缺乏高等級(jí)的證據(jù)。事實(shí)上,針對(duì)抗精神病藥聯(lián)用安全性及療效的證據(jù)莫衷一是,且很多為個(gè)案報(bào)告及非對(duì)照研究。
各指南機(jī)構(gòu)針對(duì)抗精神病藥聯(lián)用的表述
如何聯(lián)用
目前,包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病藥聯(lián)用方案擁有相對(duì)較好的證據(jù),其中前者主要基于提高療效的目的,而后者則旨在改善副作用。
氯氮平
包含氯氮平的抗精神病藥聯(lián)用方案的證據(jù)等級(jí)相對(duì)較高,其中氯氮平+利培酮的組合是研究最多的,也是較為合理的第一選擇。即便如此,針對(duì)兩者聯(lián)用的RCTs結(jié)果同樣混雜,未提供結(jié)論性的證據(jù)。
例如,一項(xiàng)研究顯示,相比于氯氮平單藥治療,氯氮平+利培酮治療實(shí)現(xiàn)BPRS減分≥20%的需治數(shù)(NNT)為4。相關(guān)研究中,利培酮的平均劑量為4mg/d,但還是鼓勵(lì)使用最低有效劑量。
總體而言,抗精神病藥聯(lián)用的耐受性總體尚好,但副作用的風(fēng)險(xiǎn)也有所升高,包括鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、高催乳素血癥、性功能障礙、認(rèn)知損害、抗膽堿能效應(yīng)、高脂血癥及糖尿病。證據(jù)顯示,相比于單用氯氮平,聯(lián)用利培酮后鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥和空腹血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)更高。
阿立哌唑
阿立哌唑是一種D2受體部分激動(dòng)劑。證據(jù)顯示,聯(lián)用該藥可改善其他抗精神病藥所導(dǎo)致的高催乳素血癥。例如,一項(xiàng)研究納入了56名使用氟哌啶醇且存在高催乳素血癥的患者,部分患者聯(lián)用30mg/d阿立哌唑,其他患者聯(lián)用安慰劑。結(jié)果顯示,前者催乳素水平恢復(fù)正常的比例達(dá)88.5%,而這一數(shù)字在后者中僅為3.6%。此外,針對(duì)使用氯氮平及奧氮平患者的兩項(xiàng)RCT顯示,聯(lián)用阿立哌唑可有效改善體重及代謝問題。
因此,針對(duì)伴有抗精神病藥所導(dǎo)致的、存在癥狀的高催乳素血癥及代謝副作用,或難以輕易更換抗精神病藥的患者,聯(lián)用阿立哌唑是合理的選擇。
何時(shí)開始?
聯(lián)用抗精神病藥的顧慮
大部分指南建議,只有在至少兩種抗精神病藥治療失敗后才考慮使用氯氮平。對(duì)于使用氯氮平3個(gè)月后應(yīng)答仍不充分者,在氯氮平的基礎(chǔ)上聯(lián)用另一種抗精神病藥是合理的。以下情況可考慮不包含氯氮平的聯(lián)用方案:
▲患者未能從氯氮平治療中獲益;
▲患者拒絕使用氯氮平;
▲存在使用氯氮平的禁忌癥;
▲聯(lián)合用藥的目的為改善另一種抗精神病藥的副作用。
盡管有研究顯示,抗精神病藥在治療初期的應(yīng)答可預(yù)測日后的療效,但無論如何,足量足療程的治療可減少很多不必要的聯(lián)用。
總結(jié)
臨床實(shí)踐中,即便療效和安全性證據(jù)并不一致,但抗精神病藥聯(lián)用的確是很常見的現(xiàn)象。氯氮平聯(lián)用利培酮是目前證據(jù)相對(duì)充分的治療選擇。盡管聯(lián)用抗精神病藥的總體耐受性尚可,但現(xiàn)有證據(jù)提示,應(yīng)將其應(yīng)用限制在那些對(duì)單藥治療(包括氯氮平)應(yīng)答不充分的患者。聯(lián)用阿立哌唑則可改善其他抗精神病藥的高催乳素血癥及代謝副作用。
無論如何,足量足療程都是值得推薦的正確理念,有助于減少不必要的聯(lián)用。若聯(lián)合治療未能提供足夠的治療應(yīng)答,或缺乏明確適應(yīng)證,則考慮換回抗精神病藥單藥治療。