對于此前抗精神病藥單藥治療效果欠佳或不能耐受的患者，可考慮聯(lián)用抗精神病藥。

　　盡管療效證據(jù)并不一致，但氯氮平+利培酮的聯(lián)用方案或可為難治性患者帶來獲益。

　　盡管安全性證據(jù)同樣不一致，但多項包含氯氮平或阿立哌唑的研究顯示，聯(lián)用抗精神病藥的總體耐受性良好。

　　針對難以換藥的患者，在現(xiàn)有抗精神病藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿立哌唑或可改善特定副作用。

　　病例

　　患者C先生，31歲，罹患精神分裂癥7年，治療為奮乃靜24mgbid。此次因妄想再發(fā)入院，主要臨床表現(xiàn)包括援引觀念及被害妄想，伴情感平淡及間歇性自殺觀念?；颊呒韧褂眠^的抗精神病藥包括阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮、氟哌啶醇和齊拉西酮，但療效或/和耐受性均不理想。

　　考慮到難治性的特點，患者換用氯氮平400mg/d，其癥狀有所減輕，但出現(xiàn)劑量依賴性流涎。在此情況下，醫(yī)療團隊并未調(diào)整氯氮平，而是在其基礎(chǔ)上聯(lián)用利培酮1mg/d?；颊叩木癫⌒园Y狀及功能水平進一步改善，自知力恢復，直至能夠識別妄想，并使用心理治療中習得的技能加以應對。

　　討論

　　抗精神病藥聯(lián)用（Antipsychoticpolypharmacy,APP）指同時使用兩種或兩種以上抗精神病藥，這一做法在精神科仍存在爭議。不同研究的數(shù)據(jù)存在差異，聯(lián)用抗精神病藥在日常實踐中的比例最高可達40%。

　　既往文獻列舉了長期聯(lián)用抗精神病藥的一些情況.

　　聯(lián)用抗精神病藥的常見出發(fā)點

　　盡管有時抗精神病藥帶來臨床改善可能需要長達16周的時間，但迫于內(nèi)外部壓力，醫(yī)生往往更期待4周之內(nèi)出效果。此時，抗精神病藥可能由于治療時長不夠而被判定為無效，導致過早聯(lián)合其他抗精神病藥。調(diào)查顯示，聯(lián)用第一代和第二代抗精神病藥的情況最為常見。

　　部分指南建議，在若干次抗精神病藥（包括氯氮平）單藥治療失敗后，可考慮多藥聯(lián)合；然而，一些指南對聯(lián)用抗精神病藥持“不支持，不反對”的中庸態(tài)度，因為目前尚無足夠的療效及安全性證據(jù)。即便推薦聯(lián)用，聯(lián)用方案往往也包含氯氮平，因為其他聯(lián)用方案尚缺乏高等級的證據(jù)。事實上，針對抗精神病藥聯(lián)用安全性及療效的證據(jù)莫衷一是，且很多為個案報告及非對照研究。

　　各指南機構(gòu)針對抗精神病藥聯(lián)用的表述

　　如何聯(lián)用

　　目前，包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病藥聯(lián)用方案擁有相對較好的證據(jù)，其中前者主要基于提高療效的目的，而后者則旨在改善副作用。

　　氯氮平

　　包含氯氮平的抗精神病藥聯(lián)用方案的證據(jù)等級相對較高，其中氯氮平+利培酮的組合是研究最多的，也是較為合理的第一選擇。即便如此，針對兩者聯(lián)用的RCTs結(jié)果同樣混雜，未提供結(jié)論性的證據(jù)。

　　例如，一項研究顯示，相比于氯氮平單藥治療，氯氮平+利培酮治療實現(xiàn)BPRS減分≥20%的需治數(shù)（NNT）為4。相關(guān)研究中，利培酮的平均劑量為4mg/d，但還是鼓勵使用最低有效劑量。

　　總體而言，抗精神病藥聯(lián)用的耐受性總體尚好，但副作用的風險也有所升高，包括鎮(zhèn)靜、錐體外系反應、高催乳素血癥、性功能障礙、認知損害、抗膽堿能效應、高脂血癥及糖尿病。證據(jù)顯示，相比于單用氯氮平，聯(lián)用利培酮后鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥和空腹血糖升高的風險更高。

　　阿立哌唑

　　阿立哌唑是一種D2受體部分激動劑。證據(jù)顯示，聯(lián)用該藥可改善其他抗精神病藥所導致的高催乳素血癥。例如，一項研究納入了56名使用氟哌啶醇且存在高催乳素血癥的患者，部分患者聯(lián)用30mg/d阿立哌唑，其他患者聯(lián)用安慰劑。結(jié)果顯示，前者催乳素水平恢復正常的比例達88.5%，而這一數(shù)字在后者中僅為3.6%。此外，針對使用氯氮平及奧氮平患者的兩項RCT顯示，聯(lián)用阿立哌唑可有效改善體重及代謝問題。

　　因此，針對伴有抗精神病藥所導致的、存在癥狀的高催乳素血癥及代謝副作用，或難以輕易更換抗精神病藥的患者，聯(lián)用阿立哌唑是合理的選擇。

　　何時開始？

　　聯(lián)用抗精神病藥的顧慮

　　大部分指南建議，只有在至少兩種抗精神病藥治療失敗后才考慮使用氯氮平。對于使用氯氮平3個月后應答仍不充分者，在氯氮平的基礎(chǔ)上聯(lián)用另一種抗精神病藥是合理的。以下情況可考慮不包含氯氮平的聯(lián)用方案：

　　▲患者未能從氯氮平治療中獲益；

　　▲患者拒絕使用氯氮平；

　　▲存在使用氯氮平的禁忌癥；

　　▲聯(lián)合用藥的目的為改善另一種抗精神病藥的副作用。

　　盡管有研究顯示，抗精神病藥在治療初期的應答可預測日后的療效，但無論如何，足量足療程的治療可減少很多不必要的聯(lián)用。

　　總結(jié)

　　臨床實踐中，即便療效和安全性證據(jù)并不一致，但抗精神病藥聯(lián)用的確是很常見的現(xiàn)象。氯氮平聯(lián)用利培酮是目前證據(jù)相對充分的治療選擇。盡管聯(lián)用抗精神病藥的總體耐受性尚可，但現(xiàn)有證據(jù)提示，應將其應用限制在那些對單藥治療（包括氯氮平）應答不充分的患者。聯(lián)用阿立哌唑則可改善其他抗精神病藥的高催乳素血癥及代謝副作用。

　　無論如何，足量足療程都是值得推薦的正確理念，有助于減少不必要的聯(lián)用。若聯(lián)合治療未能提供足夠的治療應答，或缺乏明確適應證，則考慮換回抗精神病藥單藥治療。