Klotho蛋白是一種抗衰老蛋白,主要表達在腎臟。減少Klotho的表達與慢性腎臟?。–KD)的發(fā)生和發(fā)展密切相關。Klotho也是過氧化物酶體增殖激活受體-γ(PPARγ)的下游基因,一個影響包括乙酰化在內的翻譯后修飾的主要轉錄因子。然而,在CKD中,PPARγ乙?;欠駮{節(jié)Klotho的表達和功能仍是未知的。
近日,腎臟病領域權威雜志kidneyinternational上發(fā)表了一篇研究文章,在這項研究中,研究人員旨在明確腺嘌呤CKD小鼠模型上腎功能損害和減少的Klotho表達是否可以被組蛋白去乙?;福℉DAC)抑制劑曲古抑菌素A所減弱。這種抑制作用上調Klotho主要是通過增強PPARγ乙?;?,促進PPARγ與klotho基因啟動子結合,并且增加PPARγ依賴的Klotho轉錄。
在PPARγ敲除小鼠中,曲古抑菌素A誘導的逆轉Klotho減弱效應仍然存在,但保護腎臟的作用消失,支持PPARγ是klotho恢復和腎臟保護必不可少的乙?;繕?。有趣的是,腺嘌呤喂養(yǎng)的CKD小鼠腎臟顯示降低的HDAC3有所上調。選擇性HDAC3抑制可以有效地緩解Klotho減少和腎臟損傷,而用siRNA將Klotho沉默后在很大程度上減弱了腎臟保護效應,表明異常的HDAC3和klotho減弱是參與CKD小鼠腎臟損傷的重要組成部分。
該研究確定了一個與CKD發(fā)病機制相關的重要的信號級聯(lián)反應和關鍵組成部分。因此,靶向Klotho減少通過抑制HDAC3對減慢CKD的進展是有前景的治療策略。
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