齲病相關(guān)細(xì)菌的細(xì)菌素!

2017-03-01 來源：美齒健標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：生態(tài)學(xué)理論認(rèn)為，與齲病發(fā)生相關(guān)的細(xì)菌都是口腔常駐微生物。

　　生態(tài)學(xué)理論認(rèn)為，與齲病發(fā)生相關(guān)的細(xì)菌都是口腔常駐微生物。在生理狀態(tài)下，細(xì)菌之間、宿主與細(xì)菌之間處于動(dòng)態(tài)平衡，不發(fā)生疾病。當(dāng)口腔生態(tài)平衡轉(zhuǎn)化為生態(tài)失調(diào)，口腔細(xì)菌的生理性組合被打破，正常細(xì)菌就轉(zhuǎn)化為條件致病菌引起齲病。細(xì)菌素是影響細(xì)菌間相互作用的重要因素之一，是口腔生態(tài)系的重要調(diào)節(jié)因子，在齲病的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用。本文就齲病相關(guān)細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌素的研究現(xiàn)狀作一綜述。

　　1細(xì)菌素的定義、分類及作用機(jī)制

　　1925年Gratia發(fā)現(xiàn)的1株大腸桿菌產(chǎn)生的大腸桿菌素（colicine），對(duì)其他大腸桿菌有明顯的抗菌活性。1953年，Jocob等對(duì)由細(xì)菌產(chǎn)生的，對(duì)同源細(xì)菌具有高度專一性的抗菌蛋白物質(zhì)統(tǒng)稱為細(xì)菌素（bacteriocin）。細(xì)菌素是由某些細(xì)菌在代謝過程中通過核糖體合成機(jī)制產(chǎn)生的一類具有生物活性的蛋白質(zhì)、多肽或前體多肽[1]。細(xì)菌素的產(chǎn)生由質(zhì)粒控制，可以附著于特異的受體，通過特定的殺菌方式殺滅或抑制與之有相同或相似環(huán)境的其他微生物。所有產(chǎn)生細(xì)菌素的細(xì)菌都存在著特異性免疫基因，所產(chǎn)生的細(xì)菌素不會(huì)對(duì)產(chǎn)生菌本身造成傷害[2]。對(duì)于某些細(xì)菌產(chǎn)生的非確定性的蛋白類抗菌物質(zhì)，常用類細(xì)菌素（bacteriocin-like）的說法來代替，在這里也統(tǒng)稱為細(xì)菌素。細(xì)菌素既不同于由多酶機(jī)制合成的肽類抗生素，也不是對(duì)產(chǎn)生菌有致死作用的自殺蛋白。

　　依據(jù)翻譯后的修飾過程不同，革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生的細(xì)菌素可分為2類：第1類是翻譯后經(jīng)過修飾的細(xì)菌素，因分子中含有羊毛硫氨酸的結(jié)構(gòu)，故被稱為羊毛硫型細(xì)菌素（lantibiotic）。羊毛硫型細(xì)菌素的靶器官是細(xì)菌的細(xì)胞膜，在一定膜電位的存在下，吸附于感受菌的細(xì)胞膜上。然后侵入膜內(nèi)形成通透孔道，因此有人認(rèn)為羊毛硫型細(xì)菌素屬于孔道形成蛋白，可允許相對(duì)分子質(zhì)量為0.05×104的親水溶液通過，導(dǎo)致K+從胞漿中流出，細(xì)胞膜去極化及ATP泄露，細(xì)胞外水分子流入，細(xì)胞自溶而死亡。因其作用需膜電位的存在，故又稱為能量依賴型細(xì)菌素。第2類是翻譯后不被修飾的細(xì)菌素，稱為非羊毛硫型細(xì)菌素（unlantibi-otic）。非羊毛硫型細(xì)菌素也是在細(xì)胞膜上形成1個(gè)親水孔道，經(jīng)細(xì)胞膜上特定的受體蛋白介導(dǎo)，但與膜電位無關(guān)。該類細(xì)菌素又被稱為非能量依賴型細(xì)菌素[3]。與羊毛硫型細(xì)菌素相比，非羊毛硫型細(xì)菌素的作用主要是破壞膜功能的穩(wěn)定性，而不是破壞膜結(jié)構(gòu)的完整性。

　　2變鏈素

　　變異鏈球菌（Streptococcusmutans，S.mutans）產(chǎn)生的細(xì)菌素叫變鏈素。目前已有多種變鏈素被分離、純化，并完成氨基酸序列分析和基因序列分析。變異鏈球菌是齲病的主要相關(guān)菌，對(duì)變鏈素的研究可為進(jìn)一步了解變異鏈球菌與口腔微生態(tài)的關(guān)系，為齲病的生態(tài)防治提供理論依據(jù)。

　　變鏈素具有較寬的抗菌譜且不同變鏈菌株產(chǎn)生的變鏈素的抗菌譜不同。變鏈素的活性與變異鏈球菌的菌株種類及發(fā)育譜系有關(guān)。Balakrishnan等[4]對(duì)來自新西蘭、北美和歐洲的16株有較強(qiáng)產(chǎn)變鏈素活性的變異鏈球菌進(jìn)行研究，依據(jù)其對(duì)同類菌株和指示菌株的延遲對(duì)抗試驗(yàn)活性不同，將其分為A，B，C，D4個(gè)種類。他們的研究表明，變鏈素不同的活性與變異鏈球菌不同的發(fā)育譜系有關(guān)。Longo等[5]在齲活躍兒童和無齲兒童中分離了19株變異鏈球菌，發(fā)現(xiàn)這些菌株產(chǎn)生的細(xì)菌素的抑菌譜明顯不同，其抑菌譜與患齲狀況或鏈球菌感染水平無關(guān)。Kamiya等[6]從患齲者和無齲者分離出319株變異鏈球菌，分析顯示兩組人群分離出的菌株所產(chǎn)生的變鏈素種類和抑菌譜有明顯差異，同種變異鏈球菌基因型有不同的變鏈素產(chǎn)生譜，表現(xiàn)出高度的種群間變異。Kamiya等[7]發(fā)現(xiàn)一些變異鏈球菌產(chǎn)生的變鏈素具有寬的抗菌譜，能抑制對(duì)普通抗生素有耐藥性的細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌﹑表皮葡萄球菌﹑糞腸球菌和化膿性鏈球菌。李頌等[8]對(duì)變異鏈球菌變鏈素粗提物活性的初步研究發(fā)現(xiàn)，10mL液體的粗提物，可形成直徑19mm的抑菌環(huán)，表明粗提物具有抗菌活性。將粗提物加熱到80℃，抗菌活性可維持120min，表明其中含有熱穩(wěn)定性抗菌物質(zhì)。變鏈素的粗提物能反映變鏈素的活性和性質(zhì)，適合于大量臨床株的研究。由于變鏈素具有廣譜抑菌和低作用濃度的特點(diǎn)，促使它有可能成為抗菌劑，特別是某些耐藥抗生素的替換劑。

　　研究表明，變鏈素活性與變異鏈球菌基因多態(tài)性有關(guān)。在任意引物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（arbitra-rilyprimedpolymerasechainreaction，AP-PCR）基因分型的基礎(chǔ)上，選擇來自單基因型定植的個(gè)體和多基因型共同定植的個(gè)體的變異鏈球菌各50株，分別作為單基因型組和多基因型組進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，變鏈素抑菌環(huán)和抑菌譜在不同個(gè)體之間有差異[9]。Kamiya等[7]用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerasechainreaction，PCR）和半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的方法檢測(cè)了編碼變鏈素Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ的基因出現(xiàn)頻率和表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)變鏈素基因具有高度的表型多樣性，bsm基因表達(dá)頻率高于變鏈素基因Ⅰ～Ⅳ，體現(xiàn)了一個(gè)寬廣的編碼抗微生物肽的遺傳性狀能在不同的制品中起作用。

　　CSP信號(hào)系統(tǒng)所決定的密度感應(yīng)系統(tǒng)對(duì)變鏈素產(chǎn)生起一定調(diào)控作用。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)由com基因編碼，介導(dǎo)了變異鏈球菌GS5和BM71的變鏈素的產(chǎn)生，口腔其他鏈球菌的相互作用也干擾生物膜狀態(tài)下的變異鏈球菌產(chǎn)生變鏈素，口腔細(xì)菌抑制變鏈素產(chǎn)生在生物膜狀態(tài)下表現(xiàn)更明顯。他們還利用轉(zhuǎn)座子Tn196誘發(fā)突變發(fā)現(xiàn)，challisin格氏鏈球菌的sgc基因是抑制變鏈素產(chǎn)生的重要原因。Kreth等[11]采用熒光素酶融合（lucife-rasefusions）及實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)的方法發(fā)現(xiàn)，高細(xì)胞密度和comED系統(tǒng)可調(diào)節(jié)變鏈素和類變鏈素基因，在高細(xì)胞密度或者加入外源性CSP的情況下，基因表達(dá)增加，細(xì)胞密度和CSP依賴基因的表達(dá)都需要comE反應(yīng)調(diào)節(jié)因子的參與。變鏈素Ⅰ的產(chǎn)生對(duì)多種輸入信號(hào)敏感，可誘導(dǎo)抑制物irvA可能存在于LUXS介導(dǎo)的變鏈素Ⅰ基因的調(diào)節(jié)路徑中，這些輸入信號(hào)分為irvA依賴途徑和irvA非依賴途徑。

　　1998年Gronroos等發(fā)現(xiàn)在母子間傳播的變異鏈球菌產(chǎn)生的變鏈素的活性強(qiáng)于非傳播菌株變鏈素的活性。有學(xué)者進(jìn)一步研究表明，攜帶mutAⅠ基因的變異鏈球菌株都是非傳播菌株，對(duì)mutAⅡ和mutAⅢ的低檢出率表明產(chǎn)生變鏈素樣物質(zhì)所需的遺傳性狀具有高度的異質(zhì)性[13]。

　　3乳桿菌素

　　乳桿菌（Lactobacillus）也是重要的齲病相關(guān)菌，與齲病的嚴(yán)重程度有關(guān)，它產(chǎn)生的細(xì)菌素統(tǒng)稱乳桿菌素?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)了多種乳桿菌的細(xì)菌素，但它們的作用方式、相對(duì)分子質(zhì)量及生化特性不盡相同，抑菌范圍也不一樣。大多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，乳桿菌素抑菌譜較廣，但也有學(xué)者卻得出乳桿菌所產(chǎn)生的細(xì)菌素其抑菌范圍較窄，一般只對(duì)親緣關(guān)系較近的其他乳桿菌有抑制作用的結(jié)論。Smith等[14]對(duì)93例患齲者的菌斑和唾液進(jìn)行研究共得到104株分離株，其中乳桿菌65株占62.5%。他們測(cè)試了分離得到的所有乳桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素對(duì)大腸桿菌屬﹑沙門氏菌屬﹑志賀菌屬﹑克雷伯菌屬及彎曲桿菌屬細(xì)菌的作用，發(fā)現(xiàn)除丙酸桿菌外其他乳酸菌產(chǎn)生的細(xì)菌素至少能抑制1種指示菌。嗜酸乳桿菌（Lactobacillusacidophilus，L.aci-dophilus）與齲病的關(guān)系最為密切。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多不同種類的嗜酸乳桿菌的細(xì)菌素。Chum-chalova等[15]對(duì)嗜酸乳桿菌CH5產(chǎn)生的細(xì)菌素aci－docin5進(jìn)行鑒定和提純，證明了該細(xì)菌素屬于有相同N末端序列的Ⅱ類細(xì)菌素，但與其他有同源性的嗜酸乳桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素不同，它有較寬的抗菌譜。Han等[16]對(duì)嗜酸乳桿菌GP1B產(chǎn)生的細(xì)菌素也進(jìn)行了提純和鑒定，發(fā)現(xiàn)其細(xì)菌素acidocin1B具有熱穩(wěn)定性，其相對(duì)分子質(zhì)量為0.421465×104，質(zhì)粒療法結(jié)果顯示，質(zhì)粒PLA1B與acidocin1B的產(chǎn)生及宿主的免疫有關(guān)，并且該質(zhì)?？梢酝ㄟ^電穿孔的方法轉(zhuǎn)移到嗜酸乳桿菌ATCC43121的感受態(tài)細(xì)胞中。Deraz等[17]研究嗜酸乳桿菌DSM20079產(chǎn)生的細(xì)菌素acidocin20079的物理化學(xué)性質(zhì)，確定了該細(xì)菌素的部分肽段序列和二級(jí)結(jié)構(gòu)。該細(xì)菌素含有高的甘氨酸殘基、疏水性殘基和酸性殘基，未發(fā)現(xiàn)修飾過的氨基酸，對(duì)該肽段的Edman降解和C末端測(cè)序失敗表明，該肽段可能是循環(huán)的，其二級(jí)結(jié)構(gòu)中2.13％的殘基是α-螺旋，23.27％為β-折疊構(gòu)象。他們對(duì)該細(xì)菌素作用方式的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，acidocin20079的活性是伴有細(xì)胞溶解的殺菌作用[17-18]。嗜酸乳桿菌的細(xì)菌素LactacinB的產(chǎn)生是由包含在12個(gè)基因中的操縱子控制的，這些基因有一個(gè)共同的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。LBA1800是該細(xì)菌素產(chǎn)生的引導(dǎo)肽。

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