兒童及青少年甲狀腺癌具有淋巴結(jié)及肺部轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、復(fù)發(fā)率高、病死率低的特點(diǎn)。兒童及青少年甲狀腺癌在發(fā)病因素、中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)方面與成年甲狀腺癌存在一定差異,臨床應(yīng)結(jié)合相關(guān)指南,分別從腺葉切除范圍、中央?yún)^(qū)清掃范圍、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍、131I治療及促甲狀腺激素(TSH)抑制治療5個(gè)方面制定其治療策略。
甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高,患病年齡有年輕化的趨勢。根據(jù)美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER)2014統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,在美國不同年齡段的兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病率分別0.2/100000(0~10歲)和5.8/100000(>10~19歲),并處于增加的趨勢[1-3]。兒童及青少年甲狀腺癌最常見的組織學(xué)類型是乳頭狀癌及濾泡亞型乳頭狀癌,兩者約占90%,其他類型罕見,包括單純性濾泡型甲狀腺癌(3%~5%),甲狀腺髓樣癌(5%)等,因其甲狀腺癌的生物學(xué)行為與成人有所不同,本文就兒童及青少年甲狀腺癌病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及治療策略加以闡述。
兒童及青少年甲狀腺癌的發(fā)病的相關(guān)因素
甲狀腺癌的發(fā)病因素中與兒童及青少年相關(guān)的因素主要有以下幾點(diǎn):(1)放射性暴露是兒童甲狀腺癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。對于兒童,0.50Gy的小劑量輻射就能夠?qū)ζ浼谞钕僭斐勺銐虻膫Σ⒃黾蛹谞钕俳Y(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。如果在10歲之前頭頸部接受過2~20Gy劑量的輻射照射(如頭頸部腫瘤的放射治療)[4],則發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)更大,但放射量>20Gy時(shí),由于甲狀腺組織遭受大量破壞,發(fā)生癌的機(jī)會(huì)反而較小。有報(bào)道指出兒童受射線暴露后的潛伏期可短至3~5年[5],目前對于為何兒童甲狀腺會(huì)比成人更容易受到輻射的損傷的原因尚不明確。(2)碘攝入對甲狀腺癌的影響一直存在許多爭議,低碘狀態(tài)極可能是甲狀腺癌的觸發(fā)因素。有些研究表明高碘和低碘飲食均可通過增強(qiáng)促甲狀腺激素(TSH)對甲狀腺的刺激作用,促進(jìn)甲狀腺濾性腫瘤的發(fā)生,但近期也有研究表明高碘攝入為甲狀腺癌發(fā)生的保護(hù)因素[6]。(3)基因突變因素:RET/PTC重排是兒童及青少年甲狀腺癌主要的基因突變方式,其突變比例遠(yuǎn)高于成人(47%~65%vs.3%~34%),主要包括RET/PTC1及RET/PCT3。RET/PTC1突變主要見于散發(fā)的甲狀腺乳頭狀癌兒童,而RET/PCT3在輻射相關(guān)甲狀腺癌的發(fā)展的過程中具有重要作用,這類腫瘤往往更具有更短的潛伏期及更強(qiáng)侵襲性[7]。NTRK基因突變和BRAF基因突變在兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)展中具有重要作用,有報(bào)道指出NTRK突變提示著腫瘤生物學(xué)行為更具侵襲性,且往往具有更高的分期[8]。兒童及青少年甲狀腺癌中BEAF基因突變的發(fā)生率遠(yuǎn)低于其在成人甲狀腺癌中的發(fā)生率(20%vs.77%),且與成人不同的是,BEAF突變相關(guān)的腫瘤并未表現(xiàn)出更具惡性的生物學(xué)行為[9]。(4)ret基因突變與甲狀腺髓樣癌關(guān)系密切[10]。
兒童及青少年甲狀腺癌的臨床特點(diǎn)
2.1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)與成人甲狀腺癌不同,兒童及青少年甲狀腺癌更常出現(xiàn)淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)。兒童及青少年甲狀腺癌常侵犯淋巴管,通過腺內(nèi)播撒出現(xiàn)多發(fā)灶,并且導(dǎo)致區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在一項(xiàng)回顧性分析研究中發(fā)現(xiàn),8029例成人甲狀腺乳頭狀癌中36%的病人出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而兒童及青少年甲狀腺癌轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%[11]。Demidchik等[12]報(bào)道,即使T1期的病人,亦可出現(xiàn)63.8%的轉(zhuǎn)移發(fā)生率。本中心近5年的資料顯示,兒童及青少年甲狀腺癌轉(zhuǎn)移發(fā)生率為83.1%,T1期病人轉(zhuǎn)移發(fā)生率為66.7%(表1)。
2.2肺部轉(zhuǎn)移特點(diǎn)兒童及青少年甲狀腺癌肺部轉(zhuǎn)移的發(fā)生率遠(yuǎn)高于成人,各文獻(xiàn)報(bào)道的肺部轉(zhuǎn)移發(fā)生率在6%~20%。CT檢查對肺部轉(zhuǎn)移病的發(fā)現(xiàn)有較大幫助,術(shù)前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行頸部及肺部CT檢查。雖然兒童及青少年甲狀腺癌病人有著較高的肺部轉(zhuǎn)移發(fā)生率,但伴有肺部轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌兒童病人病死率明顯低于年齡>45歲病人[13],可能原因是其肺轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展緩慢,且大部分經(jīng)過131I治療后,肺部病灶可逐漸縮小甚至消失[14]。而對于那些肺部轉(zhuǎn)移灶較大,多次131I治療后不攝取碘的病人,預(yù)后較差。
2.3復(fù)發(fā)率分析兒童及青少年甲狀腺癌的另一特點(diǎn)就是復(fù)發(fā)率高,其復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素有[15-16]:(1)年齡≤10歲。(2)腫瘤直徑>2cm。(3)多發(fā)病灶。(4)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。(5)肺部轉(zhuǎn)移。(6)侵襲性的病理亞型。Mayo診所對1940-2008年手術(shù)治療的215例甲狀腺乳頭狀癌(PTC)兒童及青少年甲狀腺癌病人的回顧性分析發(fā)現(xiàn),在手術(shù)后40年內(nèi)復(fù)發(fā)的病人占32%;術(shù)后20年的局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的病人比例高達(dá)21%,原發(fā)灶復(fù)發(fā)的為7%,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的占5%。即便如此,40年的病死率只有10%,而且22例死亡病人中僅有7例是甲狀腺癌所致,另外15例則均死于非甲狀腺惡性腫瘤[17]。隨訪人群中,年齡<20歲或>60歲是復(fù)發(fā)率最高的人群,均有著40%左右的復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)的各區(qū)淋巴結(jié)的分布情況(圖1):Ⅰ區(qū)(1%),Ⅱ區(qū)(12%),Ⅲ區(qū)(18%),Ⅳ區(qū)(18%),Ⅴ區(qū)(17%),Ⅵ區(qū)(32%),Ⅶ區(qū)(2%)[18]。由于其復(fù)發(fā)52%位于下頸部區(qū)域,分析其原因主要是初次手術(shù)殘留所致。因此,在第一次手術(shù)時(shí)需要重點(diǎn)評估和清掃Ⅵ、Ⅷ區(qū)交界處及Ⅳ區(qū)水平。筆者治療組收治的復(fù)發(fā)病例與此相仿,特征性的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)位于主動(dòng)脈弓上,頭臂干尾側(cè)處的上縱隔區(qū)域。
治療策略
總體而言,兒童及青少年甲狀腺癌病人初治方案與成人相同,包括手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療及放射性131I治療[19]。
3.1手術(shù)治療對于腺葉的切除范圍主要有單側(cè)腺葉切除和全甲狀腺切除兩種。部分臨床醫(yī)生認(rèn)為,年齡對生存期具有有利的影響,超過腫瘤特征所預(yù)期的行為。因此,他們將大多數(shù)兒童及青少年甲狀腺腫瘤分為低危組,并且認(rèn)為行雙側(cè)切除并不降低復(fù)發(fā)率,但卻大大增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率,故僅行單側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)。但是大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,腫瘤的臨床分期與組織學(xué)特征在決定腫瘤治療方面要與年齡一樣重要。Miccoli等[20]研究了切爾諾貝利核電站事故中發(fā)生的兒童甲狀腺癌,并接受單側(cè)腺葉切除術(shù)治療病人,發(fā)現(xiàn)61%的病人有無法確認(rèn)的肺或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這些病灶只能在追加全甲狀腺切除術(shù)后才能確定。Dinauer等[21]發(fā)現(xiàn)與行次全切除術(shù)或全切除術(shù)的兒童相比(即使為單側(cè)癌),行單側(cè)腺葉切除的兒童復(fù)發(fā)率明顯升高。因此,美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)2015年指南中建議對于大多數(shù)兒童及青少年的病人行全甲狀腺切除。筆者中心資料顯示,年齡<10歲的甲狀腺癌病人有3例,全甲狀腺切除后行內(nèi)分泌抑制治療,并未發(fā)現(xiàn)對病人生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響。
多項(xiàng)的研究表明,兒童及青少年甲狀腺癌病人多為雙側(cè)甲狀腺癌及多灶性腫瘤。長期分析顯示,與單側(cè)腺葉切除術(shù)相比,全甲狀腺切除可降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),減少帶瘤生存[17]。筆者認(rèn)為,術(shù)后的復(fù)發(fā)將后果嚴(yán)重,不應(yīng)過多強(qiáng)調(diào)保留甲狀腺功能對兒童發(fā)育的影響。全甲狀腺切除,減少術(shù)后復(fù)發(fā)、便于隨訪監(jiān)測,有利于術(shù)后的131I治療。當(dāng)然若出現(xiàn)嚴(yán)重的甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷,對長期生存的質(zhì)量影響也同樣是災(zāi)難性的。
3.1.1中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(1)中央?yún)^(qū)清掃可以減少再次手術(shù)。大多數(shù)的研究證實(shí),60%的患兒術(shù)前可觸及腫大的淋巴結(jié),另有26%的病人雖然術(shù)前為cN0但術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在術(shù)后病理學(xué)標(biāo)本中,兒童甲狀腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為71%~90%,其中中位轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%[22]。因此,2015年ATA指南中建議對于細(xì)胞學(xué)證實(shí)甲狀腺癌的兒童及青少年病人,如臨床顯示大范圍甲狀腺外侵犯,且(或)術(shù)前或者術(shù)中發(fā)現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移,建議行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[23]。這種方式可以減少2次手術(shù)的發(fā)生并提高無瘤生存期。(2)術(shù)前須行上縱隔淋巴結(jié)評估。在一項(xiàng)117例兒童及青少年的區(qū)域淋巴結(jié)的受累情況研究中,上縱隔淋巴結(jié)受累占6%(圖2~3)[24]。因此,對于行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的病人,需要同時(shí)評估上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[25]。(3)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃,應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小和外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)選擇性進(jìn)行[26]。對于有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生,單側(cè)的腫瘤(即使是T1或T2),行預(yù)防性同側(cè)的中央?yún)^(qū)清掃的同時(shí)可根據(jù)術(shù)中的情況,權(quán)衡清掃的利弊,決定是否行對側(cè)中央?yún)^(qū)清掃。不推薦采用摘草莓的方式或者用觸診來判斷是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。筆者近年收治的相關(guān)復(fù)發(fā)病人中,上縱隔復(fù)發(fā)并不少見,再行后續(xù)手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)極大。