骨質(zhì)軟化癥與佝僂病

(一)發(fā)病原因
骨的礦化是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。從基礎(chǔ)的軟骨細(xì)胞、骨基質(zhì)形成，原料鈣、磷、鎂的供應(yīng)到局部?jī)?nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，激素如甲狀旁腺激素(PTH)、l，25-(OH)2D3、降鈣素(CT)的調(diào)控，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)故障都可影響骨的礦化而導(dǎo)致佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。
骨質(zhì)軟化癥與佝僂病的病因很多，20世紀(jì)70年代以前相當(dāng)多數(shù)的國(guó)家，特別是發(fā)展中國(guó)家中仍以維生素D缺乏為主要原因。近年隨著人民營(yíng)養(yǎng)狀況和生活條件的改善、對(duì)該病認(rèn)識(shí)的提高及防治，營(yíng)養(yǎng)性維生素D缺乏佝僂病和骨軟化癥明顯減少，而遺傳性、代謝性缺陷所致的佝僂病和骨軟化癥將成為更重要的原因。隨著檢驗(yàn)技術(shù)提高和分子生物學(xué)的應(yīng)用，后者可能成為今后研究的主攻方向。由于佝僂病和骨軟化癥病因多而復(fù)雜，導(dǎo)致佝僂病和骨軟化癥可能同時(shí)有多種因素的作用，因此各書(shū)對(duì)于佝僂病和骨軟化癥的病因和分類(lèi)較為混亂。
本病的特征是新形成的骨基質(zhì)不能以正常的方式進(jìn)行礦化。骨的礦化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及到鈣、磷代謝，成骨細(xì)胞功能及礦化部位的酸堿環(huán)境等許多因素。引起骨質(zhì)軟化癥與佝僂病的原因主要包括以下幾個(gè)方面：
1.維生素D缺乏 維生素D對(duì)機(jī)體鈣、磷代謝起重要作用，能促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收，增加腎小管對(duì)鈣、磷的回吸收;刺激骨鈣的回吸收;在PTH的協(xié)同作用下，動(dòng)員骨鹽的溶解;維持鈣、磷在血液中的正常濃度，有利于骨質(zhì)中骨鹽的沉著，促進(jìn)新骨形成。因此，維生素D缺乏及代謝障礙是引起佝僂病及骨質(zhì)軟化癥的重要原因。引起維生素D缺乏的原因有很多，主要包括：
(1)日照不足：據(jù)估計(jì)，人暴露在日光下，每平方厘米的皮膚每小時(shí)可產(chÇŽn)生6 U維生素 D3，正常日照每天可產(chÇŽn)生維生素 D 310～100μg，如有充足的鈣、磷飲食，足以防止佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生，但許多因素可以影響日照量和紫外線(xiàn)的吸收，如季節(jié)、溫度、空氣污染等。季節(jié)可明顯影響日照量和維生素 D的產(chÇŽn)生，在冬、春季由于日光照射量的降低，25-(OH)D3水平與環(huán)境氣溫的關(guān)系大于平均每天日光照射，隨著工業(yè)的發(fā)展，工業(yè)煙霧、煤炭粉塵的污染進(jìn)一步降低了有用的紫外線(xiàn)光，事實(shí)上，佝僂病可能是空氣污染性疾病的第一個(gè)例子。再者，皮膚色素、服裝傳統(tÇ’ng)ç¿’(xí)æ…£、戶(hù)外活動(dòng)減少也是導(dÇŽo)致日光照射減少的重要原因。皮膚色素增深可導(dÇŽo)致紫外線(xiàn)吸收的減少，寒冷地區(qÅ«)或赤道附近為避免寒冷或炎熱日光照射包裹嬰兒過(guò)åš´(yán)，亞洲姑娘和婦女習(xí)慣呆在屋里、穿傳統(tÇ’ng)服裝和閨房中窗簾緊閉的習(xí)慣均可使母親及孩子日光照射不足。近年來(lái)日益擁擠的城市，樓房密集，樓層迅速增高，街道日照逐步減少，人們緊張工作，戶(hù)外活動(dòng)減少，特別是不少老年人壽命延長(zhÇŽng)和體內(nèi)代謝衰減，行動(dòng)不便使外出活動(dòng)æ›´å°‘，這些均導(dÇŽo)致?tÄ«ng)I(yíng)養(yÇŽng)性維生素D缺乏，出現(xiàn)佝僂病和骨軟化或亞臨床型的骨質(zhì)軟化癥。
(2)攝入不足：在美國(guó)一些兒童吃素食導(dǎo)致佝僂病已有報(bào)告。還有一些地區(qū)的面粉中含有較高量的植酸鹽和木質(zhì)素，植酸鹽可結(jié)合鈣、鋅，增加其排泄，木質(zhì)素可和膽酸形成復(fù)合物，影響維生素D的吸收，均可導(dǎo)致佝僂病。
(3)胃腸道病變及術(shù)后常伴有維生素D的吸收不良;膽道疾病如膽汁性肝硬化，膽道梗阻影響脂肪的吸收，也影響脂溶性維生素D的吸收;胰腺功能不良也可引起維生素D吸收減少。
(4)吸收不良：目前導(dǎo)致維生素D缺乏的許多原因是小腸、肝膽功能紊亂，胰腺疾患伴腸吸收障礙?；嘉照系K綜合征時(shí)，維生素D丟失不僅僅包括口服給予的維生素D，而且還有內(nèi)源性產(chǎn)物。這些紊亂包括：胃切除術(shù)后、小腸切除或旁路吻合、克羅恩病、面筋不應(yīng)癥、區(qū)域性腸炎、憩室多發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良、停滯(盲)環(huán)綜合征、硬皮病、胰腺外分泌不足、胰管黏稠物阻塞癥、慢性脂肪瀉、膽道阻塞、肝管外膽管阻塞、先天性膽管閉鎖等。英國(guó)一報(bào)告，25%小腸旁路手術(shù)病人有骨軟化的組織學(xué)證據(jù)，并有25-(0H)D3水平降低，但骨軟化的X線(xiàn)表現(xiàn)不太常見(jiàn)。骨質(zhì)軟化癥也是部分胃切除(通常是畢式Ⅱ型)的手術(shù)并發(fā)癥之一，但報(bào)告的骨病發(fā)生率差別很大。Edd比較胃切除術(shù)后和消化性潰瘍而未手術(shù)病人的放射學(xué)檢查，顯示前組在胸、腰椎骨礦化上有明顯病變，有5.8%發(fā)生病理性骨折。以前研究多數(shù)認(rèn)為在胃腸營(yíng)養(yǎng)障礙和肝膽疾患時(shí)，維生素D缺乏的一個(gè)重要共同特性是干擾了25-(0H)D3的腸肝循環(huán)，但Clement等最近研究顯示25-(OH)D3的腸肝循環(huán)是微不足道的，因此25-(OH)D3的腸肝循環(huán)對(duì)維生素D缺乏究竟負(fù)有多大責(zé)任，目前尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法。對(duì)維生素D的吸收，膽鹽是必須的，膽道阻塞如先天性膽管閉鎖、肝管外膽管阻塞等均有維生素D水平降低。胰腺疾患伴吸收障礙的骨軟化發(fā)生率不是很多，25-(OH)D3水平也有差異，但它們可有明顯低血鈣伴繼發(fā)甲旁亢?？傊?，胃腸、肝膽疾患引起的佝僂病和骨質(zhì)軟化癥，常常是多因素作用的結(jié)果，除維生素D吸收障礙外，常同時(shí)伴有鈣、磷、鎂的吸收不良，加之日光照射減少，慢性腹瀉致全身營(yíng)養(yǎng)不良，均可影響維生素D水平和骨的礦化。還有藥物消膽胺可在腸道結(jié)合膽酸，增加骨軟化的危險(xiǎn)性，甚至超過(guò)了它治療的原發(fā)病。
(5)維生素D需要量增加造成相對(duì)缺乏 早婚多產(chǎn)的婦女在妊娠末期和哺乳期發(fā)生骨質(zhì)軟化癥并不少見(jiàn)，特別是亞洲地區(qū)。這可能和該地區(qū)的多子多福的傳統(tǒng)，妊娠末期和哺乳期足不出戶(hù)，門(mén)窗緊閉的風(fēng)俗習(xí)慣有關(guān)。而妊娠和哺乳使母體需鈣量又大大增加，初生嬰兒的骨骼約含鈣23g、磷14g，這些礦物質(zhì)大部分是在妊娠末期從母體獲得，哺乳期婦女每天要付出300～500mg鈣，如果這時(shí)母體沒(méi)有較多量的維生素D合成和足夠量的鈣補(bǔ)充，就很容易導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。嬰兒，特別是早產(chǎn)兒也是維生素D需要量增加時(shí)期，除人工喂養(yǎng)的嬰兒因攝入牛奶鈣磷比例失調(diào)易患佝僂病外，近期研究顯示母乳中維生素D含量?jī)H40～50U/L，水溶性維生素D硫酸鹽活性也僅1%～5%，不能預(yù)防佝僂病的發(fā)生。再者青春期(11～17歲)骨骼發(fā)育旺盛，血漿25-(0H)D3平又偏低，而這一時(shí)期常常忽略了維生素D的補(bǔ)充，是遲發(fā)型佝僂病的重要原因。
2.維生素D代謝缺陷 這一類(lèi)疾患主要發(fā)病機(jī)制不是由于母體維生素D缺乏，而是由于母體維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚跃S生素D過(guò)程中的代謝障礙。原因有多種，有先天遺傳缺陷、后天獲得性疾患和藥物等導(dǎo)致1，25-(OH)2D3的合成減少，及靶器官受體缺陷所引起的一系列損害。許多病理機(jī)制還不十分清楚，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，這一類(lèi)疾患將成為人們研究的主要對(duì)象。
肝臟25-(OH)D3生成減少：25-(OH)D3的減少可直接導(dÇŽo)致1，25-(OH)2D3合成減少而引起佝僂病和骨軟化。25-(OH)D3減少的原因，一個(gè)是由于母體維生素D的缺乏，屬營(yíng)養(yÇŽng)性維生素D缺乏，在前面已經(jÄ«ng)討論了;第二個(gè)是由于母體維生素D2å’ŒD3轉(zhuÇŽn)化成25-(0H)D3水平降低。肝臟是維生素D進(jìn)è¡Œ25位羥化的主要場(chÇŽng)所，在各種肝病時(shí)，包括嚴(yán)重的慢性酒精性肝炎、肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化等，均可導(dÇŽo)致25-(OH)D3生成減少和1，25-(OH)2D3水平降低，影響骨礦化。這種情況所致的骨病也稱(chÄ“ng)“肝性骨營(yíng)養(yÇŽng)不良”。許多病人雖無(wú)癥狀，但組織學(xué)發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松和骨軟化。如前所述，肝、膽疾患常易導(dÇŽo)致膽汁淤積，膽鹽減少，也可致維生素D吸收不良，而且肝病時(shí)蛋白合成障礙，維生素D和活性維生素D的結(jié)合蛋白減少也影響其轉(zhuÇŽn)運(yùn)功能。藥物消膽胺可與內(nèi)源性的25-(OH)D3結(jié)合，加重血中25-(0H)D3減少。因此肝臟疾患時(shí)的骨軟化癥原因可能是多方面的。Iong等發(fā)現(xiàn)雖然在大多數(shù)未治療的肝病患者25-(0H)D3水平可明顯降低，但如果有充足的紫外線(xiàn)照射，其水平將是正常的。類(lèi)似的情況也可出現(xiàn)在早產(chÇŽn)å…’，特別是低體重未成熟兒，其出生體重常小于1000g，妊娠月數(shù)小于28周。由于肝25羥化功能還不成熟，導(dÇŽo)致血中25-(OH)D3濃度降低，骨病常在出生后12周出現(xiàn)，可通過(guò)給予維生素D預(yù)防和治療。
3.磷的代謝障礙 磷是重要的骨鹽成分，80%～85%體內(nèi)的磷沉積在骨骼，與鈣結(jié)合成羥基磷灰石結(jié)晶。磷的缺乏(攝入不足或吸收不良)及代謝障礙也是引起佝僂病及骨質(zhì)軟化癥的重要原因。遺傳因素如X伴性抗維生素D低血磷性佝僂病(為X伴性顯性遺傳病)或繼發(fā)于其他病變?nèi)缒[瘤等也可引起低磷血癥。
(1)抗癲癇藥所致的佝僂病和骨軟化癥
自1965年Wright第1次提出抗癲癇藥治療的病人血堿性磷酸酶增高以來(lái)，抗癲癇類(lèi)藥可致佝僂病和骨軟化癥已是眾所周知，但發(fā)生率報(bào)告各異，多數(shù)在15%～20%。這類(lèi)藥主要有苯妥英鈉和苯巴比妥，已證實(shí)撲癇酮、苯丁酰脲治療的病人也有25-(0H)D3的水平降低，乙酰唑胺、格魯米特(導(dǎo)眠能)可誘發(fā)骨軟化的加重。發(fā)生佝僂病和骨軟化的機(jī)制未完全明確，但多數(shù)人認(rèn)為：
①該類(lèi)藥可誘發(fā)肝臟微粒體混合氧化酶系統(tǒng)，加速維生素D3、25-(0H)D3和l，25-(OH)2D3的代謝。近年還有人認(rèn)為1，25-(OH)2D3的降低是由于該藥致肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和維生素D代謝分流，活性的代謝產(chǎn)物生成減少。
②該類(lèi)藥可使肝25-羥化酶活性降低。
③苯妥英鈉可降低腸鈣吸收并使維生素D依賴(lài)鈣結(jié)合蛋白的活性下降，苯妥英鈉是導(dǎo)致佝僂病和骨質(zhì)軟化癥最重要的一個(gè)藥物。
④由于觀察到維生素D缺乏的水平與骨軟化的程度并非一致，故有人認(rèn)為該類(lèi)藥除導(dǎo)致活性維生素D減少外，還可部分抑制骨和腸對(duì)活性維生素D產(chǎn)物的反應(yīng)，并一致認(rèn)為該類(lèi)藥治療的劑量和療程與佝僂病和骨軟化癥的病變程度有直接的關(guān)系。該類(lèi)藥引起骨病變的表現(xiàn)和X線(xiàn)征象無(wú)特異性。
該骨病通過(guò)給予維生素D 5000～10000U/周或25-(OH)D3 20μg/d是可以預(yù)防和治療的，它可改善生化和Xç·š(xiàn)征象異常及減少骨折發(fā)生率。引進(jìn)新型的抗癲癇藥carbame-cepimeå’Œvalproic acid的衍生物如dpakote可能將替代苯妥英鈉和苯巴比妥，但這些新藥是否導(dÇŽo)致骨質(zhì)軟化癥和佝僂病還需再觀察。應(yÄ«ng)定期檢查服藥者血尿鈣，因低血鈣可加重癲癇發(fā)作，反過(guò)來(lái)又增加抗癲癇藥物劑量，從而進(jìn)一步加重骨損害。
(2)遺傳性維生素D依賴(lài)性佝僂?。核且环N罕見(jiàn)的遺傳性疾病，因先天性腎1α-羥化酶缺陷，導(dÇŽo)致體內(nèi)25(OH)D3不能轉(zhuÇŽn)變?yōu)?，25-(OH)2D3，使骨礦化障礙，因此又稱(chÄ“ng)假性維生素D缺乏性佝僂病Ⅰ型。本病多為常染色體隱性遺傳，起病于出生后3～12月，也有常染色體顯性遺傳和在兒童后期發(fā)ç—…çš„å ±(bào)å‘Š，提示本病遺傳的異質(zhì)性。表現(xiàn)為低血鈣、低血磷、堿性磷酸酶增高，常繼發(fā)甲旁亢。佝僂病的骨病變可能是嚴(yán)重的或迅速進(jìn)展的，常有永久性恒齒釉質(zhì)發(fā)育不全和氨基酸尿。血中25-(OH)D3水平增高或正常，1，25-(OH)2D3濃度甚低。
(3)慢性腎臟疾患所致佝僂病和骨軟化癥(腎性骨病)：又稱(chēng)腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良，它既是佝僂病和骨軟化癥的一個(gè)重要病因，又是有其特征性表現(xiàn)和組織學(xué)改變的一組疾患。臨床主要以鈣、磷代謝障礙，代謝性酸中毒，1，25-(OH)2D3減少，繼發(fā)性甲旁亢等引起的骨病變?yōu)樘卣?。該病主要由各種慢性腎臟疾患引起，包括慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、腎結(jié)石、腎結(jié)核、尿路梗阻等。發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為主要有以下幾種：
①主要是由于慢性腎臟疾患導(dÇŽo)致腎單位(或稱(chÄ“ng)è…Žç´°(xì)胞團(tuán))的減少，損害了腎臟1α-羥化酶的活性，使25-(OH)2D3轉(zhuÇŽn)變?yōu)?，25-(0H)2D3減少，引起骨的礦化紊亂。
②近來(lái)有研究表明腎實(shí)質(zhì)ç´°(xì)胞內(nèi)磷潴留也是影響腎組織活化25-(OH)D3的主要因素之一，慢性腎衰引起高磷血癥可進(jìn)一步抑制1α-羥化酶，干擾PTH、1，25-(OH)2D3在骨中的協(xié)同作用，抑制PTH介導(dÇŽo)的升血鈣作用，使腸鈣吸收減少，血鈣水平下降。
③低血鈣、高血磷、1，25-(OH)2D3的減少均可導(dǎo)致PTH分泌增加和繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。1，25-(OH)2D3水平降低與甲狀旁腺受體結(jié)合量減少，對(duì)PTH的抑制作用減弱，腎衰時(shí)PTH分解、排泄減少，也使PIH水平增高，所以引起的骨吸收增加、纖維囊性骨炎等繼發(fā)甲旁亢性骨病變，要比其他類(lèi)型佝僂病和骨質(zhì)軟化癥普遍和嚴(yán)重得多。
④慢性腎衰時(shí)代謝性酸中毒，體液中H 蓄積，骨的重碳酸鈣也被緩沖，使骨在參與調(diào)節(jié)酸堿平衡中丟失了大量鈣質(zhì)，而且礦化部位pH<7.6時(shí)，礦化則受抑制;酸中毒可妨礙1α-羥化酶活性，使1，25-(OH)2D3生成速度減慢，并影響靶細(xì)胞對(duì)激素維生素D的敏感性;酸中毒還可興奮PTH，使骨吸收增加。
總之，各種因素復(fù)雜作用的結(jié)果導(dÇŽo)致了一系列骨病變。其組織學(xué)特征不但有激素維生素D缺乏引起的佝僂病和骨軟化的改變;有繼發(fā)甲旁亢所致的骨質(zhì)疏松、骨吸收增加，甚至纖維囊性骨炎的表現(xiàn);還有因高血磷、鈣、磷乘積增高引起的骨硬化和軟組織鈣化。故Xç·š(xiàn)表現(xiàn)是這三者的混合存在，但在不同病人可能某一方面更明顯。尿毒癥性骨病的兒童，可能由于骨正處在生長(zhÇŽng)時(shí)期，維生素D和鈣的需求量較大，佝僂病表現(xiàn)更明顯并伴身高增長(zhÇŽng)受阻。Xç·š(xiàn)表面有骨軟化改變，又有骨硬化征象，是腎性骨病的特點(diÇŽn)，可表現(xiàn)為區(qÅ«)域性骨密度增加，多位于脊柱軟骨板下、骨盆和長(zhÇŽng)骨的骨皮質(zhì)中;而松質(zhì)骨骨小梁可呈骨軟化表現(xiàn)，透亮度降低、模糊不清、骨結(jié)構(gòu)似毛玻璃狀。脊椎骨椎體呈特征性的夾心板樣改變—上、下兩層密度增高，中間1/3密度減低，多見(jiàn)于腰椎，還可有不同程度的骨膜下骨吸收的表現(xiàn)。生化指標(biāo)改變可見(jiàn)血鈣降低、血磷增高，堿性磷酸酶增高，尿羥脯氨酸增高，25-(0H)D3水平正常，1，25-(OH)2D3水平明顯降低。臨床表現(xiàn)依據(jù)ç—…å› 、病人的年齡、原發(fā)病的輕重和飲食中Ca、P、蛋白質(zhì)含量及有無(wú)治療、治療形式的不同可有很大變化，與Xç·š(xiàn)征象和實(shí)é©—(yàn)室檢查無(wú)很好的相關(guān)性。透析和腎移植時(shí)未及時(shí)補(bÇ”)足鈣或維生素D都可醫(yÄ«)源性增加骨軟化和佝僂病的病變程度，腎移植、腎病綜合征或免疫性疾病時(shí)大劑量使用糖皮質(zhì)激素也導(dÇŽo)致骨礦含量進(jìn)一步下降，可出現(xiàn)é¡ž(lèi)固醇相關(guān)性股骨頭缺血性壞死。
(4)甲狀旁腺功能減退及假性甲狀旁腺功能減退：已有不少研究論述了PTH對(duì)維生素D的重要作用，PTH可直接作用于腎細(xì)胞，使lα-羥化酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)l，25-(OH)2D3的合成?？梢粤舷?，在甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退時(shí)均伴有維生素D代謝異常，而且在臨床病例中已得到證實(shí)。檢查這樣的病人，確有1，25-(OH)2D3的水平降低，而25-(0H)D3水平是正常的，揭示25-(0H)D3轉(zhuÇŽn)化為1，25-(0H)2D3的過(guò)程受損。在治療中也顯示，如用維生素Då’Œ25-(0H)D3，則需較大藥理劑量才能糾正低血鈣，而生理劑量的l，25-(0H)2D3就能獲得類(lèi)似的反應(yÄ«ng)。同樣，在甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退時(shí)的高血磷對(duì)活性維生素D的產(chÇŽn)生也有毒性作用。但在該類(lèi)疾患時(shí)由于血漿內(nèi)的水平降低或PTH水平雖正常，但骨對(duì)其無(wú)反應(yÄ«ng)，使骨細(xì)胞活性下降，極少有骨基質(zhì)建造，故骨礦化缺陷不常見(jiàn)。在假性甲狀旁腺功能減退癥病人中，其中一型為腎反應(yÄ«ng)骨無(wú)反應(yÄ«ng)型，易誤診為骨質(zhì)軟化癥。因該型骨細(xì)胞對(duì)PTHç„¡(wú)反應(yÄ«ng)，PTH不能動(dòng)員骨鹽溶解以維持正常血鈣水平，低血鈣導(dÇŽo)致繼發(fā)甲旁亢，而腎小管對(duì)PTH有反應(yÄ«ng)，使腎重吸收磷減少，丟失大量磷酸鹽。結(jié)果病人有手足搐搦，低血鈣、低血磷、尿鈣不高、尿磷增多，但血堿性磷酸酶正常，PTH高值，Xç·š(xiàn)片示骨密度正常或增高。
特發(fā)性甲狀旁腺功能減退病人易患慢性真菌感染，此時(shí)常用的酮康唑可抑制1，25-(OH)2D3的合成，長(zhǎng)期使用需要增加維生素D的劑量。
(5)遺傳性維生素D抵抗性佝僂?。河址Q(chēng)維生素D依賴(lài)型佝僂病Ⅱ型或假性維生素D缺乏性佝僂?、蛐汀Ｒ蚺R床特征和遺傳特性與Ⅰ型類(lèi)似，過(guò)去一直認(rèn)為是一種疾病的不同類(lèi)型。后來(lái)發(fā)現(xiàn)該病人血中1，25在-(0H)2D3不但不低，反而顯著增高;活性也正常，但不能發(fā)揮抗佝僂病作用。給予大劑量維生素D治療，療效不佳，顯示本病并非激素缺乏和激素本身的異常，而是靶器官對(duì)1，25-(0H)2D3的抵抗或稱(chēng)不敏感。病因可能是由于遺傳因素所致阿法骨化醇受體或受體后水平上存在著多種異常，遺傳特性為常染色體隱性遺傳，有家族傾向。最近從這些病人取細(xì)胞培養(yǎng)研究顯示其1，25-(0H)2D3受體的一系列功能缺陷，還有研究證實(shí)有的患者缺乏1，25-(0H)2D3受體或存在著受體聯(lián)接1，25-(0H)2D3的缺陷，Hughes等報(bào)告在兩個(gè)遺傳性維生素D抵抗性佝僂病家族中的一個(gè)顯示維生素D受體對(duì)DNA的結(jié)合異常，證實(shí)是維生素D受體基因的點(diǎn)突變所致患者多于生后一年內(nèi)發(fā)病，也有延遲出現(xiàn)者。表現(xiàn)為進(jìn)行性佝僂病骨改變，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力低下，并且半數(shù)以上病人伴有先天性脫發(fā)癥，因?qū)S生素D激素不應(yīng)，免疫功能受影響，易發(fā)生各種感染和皮膚真菌感染。生化指標(biāo)同依賴(lài)性佝僂?、裥?，并可有PTH增加，血25-(0H)D3正常或稍增，1，25-(0H)2D3顯著增高，而24，25-(OH)2D3減少。
4.酸中毒 引起酸中毒的原因有很多，長(zhÇŽng)期慢性酸中毒常見(jiàn)的原因有尿毒癥及各種原因引起的腎小管酸中毒。腎小管酸中毒可分為原發(fā)性及繼發(fā)性?xún)ç…žN。原發(fā)性腎小管酸中毒如Debre-DeToni-Fanconi綜合征、Lignac-Fanconi綜合征、Love’s綜合征等。繼發(fā)性腎小管酸中毒主要繼發(fā)于各種慢性疾病，如慢性腎盂腎炎、舍格倫綜合征，系統(tÇ’ng)性紅斑狼瘡，甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。腎小管酸中毒時(shí)腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，可導(dÇŽo)致佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。
5.骨礦化部位的礦物質(zhì)缺乏　在骨生長(zhǎng)礦化和再建中，激素維生素D和PTH始終起著重要作用。它們的作用是使機(jī)體保持一個(gè)正常鈣、磷、鎂濃度的礦化環(huán)境，維持骨充足的礦物質(zhì)供應(yīng)，以滿(mǎn)足各方面需要和骨的健康生長(zhǎng)、礦化和再建。如果由于多種原因?qū)е聶C(jī)體攝入鈣、磷、鎂等礦化物質(zhì)不足或從腸、腎大量丟失，即使維生素D和PTH正常，也會(huì)出現(xiàn)骨代謝異常或礦化障礙，而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥與佝僂病。
(1)鈣缺乏綜合征：鈣是構(gòu)成骨骼最重要的礦物質(zhì)元素，骨鈣量占人體總鈣量的99%。從胎兒骨生成到成年人骨再建，每天都要消耗一定量的鈣，但在不同生理狀態(tài)需要量不同。兒童平均每天需鈣量為240～900mg，成人約為360～500mg，妊娠和哺乳期需鈣量至少增加一倍。因此，一般說(shuō)任何原因引起的鈣攝人不足或腸鈣、尿鈣丟失過(guò)多都會(huì)影響到骨發(fā)育和再建，導(dǎo)致礦化不良。但由于機(jī)體自身調(diào)節(jié)，包括三大趨鈣激素的調(diào)整，?？墒寡}，特別是離子鈣的調(diào)整。代謝正常情況下，一般不會(huì)出現(xiàn)明顯低血鈣和嚴(yán)重佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。但在下述三種情況可出現(xiàn)伴高血漿水平1，25-(OH)2D3的鈣缺乏性佝僂病。
①幸存很少的早產(chǎn)兒骨生長(zhǎng)迅速，需鈣量大大超過(guò)由腸道供給的鈣，少數(shù)人認(rèn)為是腸鈣吸收對(duì)1，25-(OH)2D3無(wú)反應(yīng)。
②佝僂病發(fā)生在生長(zhǎng)迅速的青春期，而攝入飲食中的鈣是低的(如非洲的Bantu兒童)。在這組患者中代償性增加了血中PTH和1，25-(OH)2D3，使血鈣保持正常。
③在低鈣飲食攝入的同時(shí)，伴有高量氟的攝入(高氟區(qū))，可使血鈣降低，出現(xiàn)部分性骨軟化，并繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
(2)慢性低磷血癥：有學(xué)者提出佝僂病和骨質(zhì)軟化癥從生化特征上可分為兩大類(lèi)。一類(lèi)是低鈣性佝僂病，以低血鈣為特點(diǎn)，有的也可伴有低血磷;另一類(lèi)為低磷性佝僂病，血鈣正?；蜉p度減低，后者用鈣劑和維生素D治療，療效不佳，有時(shí)需要大劑量的維生素D，故也稱(chēng)低血磷抗維生素D性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。由此可見(jiàn)，磷在代謝性骨病中占有重要的位置。磷可促進(jìn)骨基質(zhì)合成和骨礦物質(zhì)的沉積，促進(jìn)骨形成。磷對(duì)骨調(diào)節(jié)也有影響，組織培養(yǎng)顯示減少培養(yǎng)液中磷酸鹽的濃度就會(huì)促進(jìn)骨吸收，增加磷酸鹽的濃度，則抑制骨吸收;磷酸鹽的減少還會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常。磷酸鹽的缺乏可患佝僂病和骨質(zhì)軟化癥，但也有血磷低骨病變不明顯者，因此，低血磷抗維生素D性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的發(fā)病機(jī)制可能是多方面的，可能也有維生素D活性缺陷。導(dǎo)致慢性低磷血癥的原因很多：如X連鎖家族性低磷血癥和其他形式的先天性低磷血癥、腎小管酸中毒、范可尼綜合征和Wilson病、Lowe綜合征等一些全身代謝性疾病，瘤源性骨質(zhì)軟化癥及大量服用氫氧化鋁凝膠、血透時(shí)用低磷溶液或長(zhǎng)期給予靜脈營(yíng)養(yǎng)，均可使大量磷丟失或攝入不足。低磷性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的最重要特征是：低血磷顯著，血鈣正?；蚪档?，并有明顯的肌無(wú)力。有的患者骨病不明顯，也可有嚴(yán)重的肌無(wú)力，使其活動(dòng)受限。病人上肢無(wú)力抬高，不能梳理頭發(fā);下肢無(wú)力，下蹲后不能獨(dú)立自行站起，步態(tài)蹣跚或呈鴨步，不能較長(zhǎng)距離行走。磷缺乏嚴(yán)重還可影響細(xì)胞能量代謝，導(dǎo)致肌細(xì)胞、白細(xì)胞、紅細(xì)胞的功能減退，產(chǎn)生厭食、呼吸功能減退、心動(dòng)過(guò)速、游走性周身疼痛等。但應(yīng)注意血磷的降低有時(shí)并不完全與骨病變的程度一致，在低血磷性佝僂病和骨質(zhì)軟化癥者，單純補(bǔ)磷不給維生素D并不能有效地改善骨病變。
(3)X連鎖家族性低磷血癥：又稱(chÄ“ng)遺傳性或家族性低血磷性維生素D抵抗性佝僂病(VDRR)、X連鎖家族性遺傳性佝僂病或骨質(zhì)軟化癥，這種先天性疾病多數(shù)是X性連鎖顯性遺傳，有家族史，但也有散發(fā)形式和X性連鎖隱性遺傳、常染色體顯性或隱性遺傳的報(bào)道。病變主要是由于腎近端小管對(duì)磷的重吸收障礙和腸道對(duì)磷的吸收減少，導(dÇŽo)致血磷降低而引起佝僂病的骨改變。但腎和腸丟失磷機(jÄ«)制不清，可能與膜的磷轉(zhuÇŽn)運(yùn)異常有關(guān)。有人認(rèn)為腎和腸的磷運(yùn)轉(zhuÇŽn)蛋白可能受同一基因位點(diÇŽn)密碼的控制，此基因的缺陷使磷運(yùn)轉(zhuÇŽn)蛋白異常，尿磷丟失過(guò)多，腸磷吸收減少，造成不易糾正的低血磷。最近Harriet等發(fā)現(xiàn)患該疾患的小鼠有染色體上的Hyp突變，腎近端小管刷狀緣上高親和力，低容量的Na-P共轉(zhuÇŽn)運(yùn)é«”(Na-P cotransport)及其mRNA明顯減少。而Hyp位點(diÇŽn)的基因表達(dá)產(chÇŽn)物就可能調(diào)控Na-P的基因表達(dá)，降低其轉(zhuÇŽn)錄或增加轉(zhuÇŽn)錄產(chÇŽn)物的破壞，最終使Na-P減少，導(dÇŽo)致腎小管對(duì)磷的重吸收減少，還發(fā)現(xiàn)該病人血漿25-(0H)D3å’ŒiPTH均正常，而1，25-(OH)2D3濃度降低，故認(rèn)為該病的原因可能還有腎1α-羥化酶的反應(yÄ«ng)缺陷，鈣三醇合成受損。發(fā)病年齡從出生后6個(gè)月到老年，表現(xiàn)程度可有很大差別。多數(shù)在兒童期間有明顯表現(xiàn)，隨著生長(zhÇŽng)板的閉合，其癥狀可能緩解，但到老年常見(jiàn)癥狀復(fù)發(fā)。成年發(fā)病者較輕，或無(wú)癥狀，但有持續(xù)骨軟化的組織學(xué)證據(jù)。男性骨病變程度多較重，部分女性患者可僅有低磷血癥。典型表現(xiàn)為身材矮小，下肢彎曲畸形，骨齡延遲，可有肌無(wú)力和肌張力減低，佝僂病骨病變。本病遺傳異質(zhì)性是明顯的，兒童可有顱骨融合，少數(shù)人有神經(jÄ«ng)源性耳聾。Xç·š(xiàn)征象特征基本同營(yíng)養(yÇŽng)性維生素D缺乏佝僂病和骨質(zhì)軟化癥，但一些Xç·š(xiàn)征象有自相矛盾的地方，可有骨礦含量增加的表現(xiàn)，盡管礦化是缺乏的，但大量類(lèi)骨質(zhì)聚集可導(dÇŽo)致硬化性紊亂。特別是中軸骨、骨盆多處鈣化可累及腰、骶、尾椎韌帶，在肌肉韌帶附著處可有新骨形成。生化檢查示血鈣正常，尿磷增加，堿性磷酸酶正?；蛟龈撸瑹o(wú)氨基酸尿。
(4)腎小管的損害嚴(yán)重的腎小管損害可導(dǎo)致佝僂病和骨軟化癥：它雖然也屬腎性骨病的范疇，但又與腎小球性骨病(或稱(chēng)尿毒癥性骨病)有明顯不同的特征。它與腎功能衰竭的程度不平行，在腎功能良好的情況下，就可出現(xiàn)明顯的骨病。生化特點(diǎn)也是伴有明顯的低血磷、腎丟磷，而血鈣正?；騼H輕度降低，AKP增高。骨病變表現(xiàn)各異，嚴(yán)重患者從兒童期就可出現(xiàn)明顯的佝僂病性骨病，輕度損害者到成年才表現(xiàn)骨軟化，也可繼發(fā)甲旁亢，出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)脫鈣、骨質(zhì)疏松或纖維囊性骨炎、骨畸形及病理性骨折。其他表現(xiàn)為腎小管酸中毒，可有高氯性酸中毒、低血鉀、肌無(wú)力和四肢軟癱，近曲小管功能障礙可伴有氨基酸尿、糖尿、磷酸尿和多尿，有的還可有高尿鈣、腎結(jié)石和蛋白尿，最后導(dǎo)致腎功能衰竭。
造成腎小管損害的原因很多，有原發(fā)性腎小管本身的損害，如原發(fā)性腎小管酸中毒為常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)ç—…æ©Ÿ(jÄ«)制為遠(yuÇŽn)曲小管、集合管主動(dòng)泌H 能力下降或近曲小管回吸收HC03-障礙。還有范可尼綜合征，也是一先天性腎小管功能缺陷，為常染色體隱性遺傳性疾病，主要累及近曲小管，導(dÇŽo)致腎小管重吸收功能下降，出現(xiàn)氨基酸尿(伴有或不伴有胱氨酸尿)、糖尿、磷酸尿、尿酸和碳酸氫鹽尿，在嬰兒和兒童期發(fā)病可伴有全身性組織器官內(nèi)的胱氨酸沉積，成人病例多無(wú)胱氨酸沉積。再者就是繼發(fā)于各種原因如感染，重金屬中毒，過(guò)期四環(huán)素、鏈脲佐霉素、甲酚等藥物中毒;先天性全身代謝性缺陷(胱氨酸病、半乳糖血癥、糖原累積癥、肝腎性遺傳酪氨酸尿癥、遺傳性果糖不耐受癥、肝豆?fàn)詈俗冃院脱勰X腎綜合征);免疫性疾病(淀粉樣變、舍格倫綜合征);多發(fā)性骨髓瘤;放射因素等，均可造成繼發(fā)性腎小管功能損害，也可引起繼發(fā)性范可尼綜合征。腎小管損害造成骨病的機(jÄ«)理，除以往認(rèn)為的低血磷、酸中毒的影響外，目前還認(rèn)為有1，25-(OH)2D3產(chÇŽn)物的減少和活性降低，而且骨病變可通過(guò)給予阿法骨化醇(鈣三醇)來(lái)預(yù)防。一些單純性腎小管酸中毒，骨病變也可通過(guò)給予足夠的碳酸氫鈉[5～15mmoL/(kg·d)]，糾正血pH達(dá)到正常值來(lái)預(yù)防。該治療也可預(yù)防輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù)后酸中毒引起的骨軟化。
(5)腫瘤性骨軟化佝僂?。河址Q(chÄ“ng)腫瘤相關(guān)性骨軟化、瘤源性低血磷性骨軟化佝僂病，臨床特征與低磷維生素D抵抗性佝僂病骨軟化類(lèi)似。它是在1959å¹´ç”±Prader第一次報(bào)å‘Šçš„，有一例11歲女孩一年內(nèi)出現(xiàn)åš´(yán)重的佝僂病和低血磷、高尿磷伴肋骨巨細(xì)胞瘤，切除腫瘤后佝僂病痊愈，迄今，已報(bào)道近百例。相關(guān)的腫瘤可發(fā)生在成人和兒童，可位于軟組織或骨，最常見(jiàn)是中胚層組織的良性腫瘤。Nuovo等統(tÇ’ng)計(jì)372例發(fā)現(xiàn)骨腫瘤占56.3%，一半位于長(zhÇŽng)骨，其次是顱骨并包括下頜骨、鼻旁竇、篩竇骨腫瘤;43.05%為軟組織腫瘤，多見(jiàn)于下肢，可位于皮膚。腫瘤多為良性，有血管瘤、血管肉瘤、纖維血管瘤、骨間充質(zhì)腫瘤、多發(fā)性神經(jÄ«ng)纖維瘤、軟骨瘤、巨細(xì)胞瘤、成骨細(xì)胞瘤和非瘤性疾病(纖維發(fā)育異常及惡性的多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、燕麥細(xì)胞癌等)。腫瘤多數(shù)較小，平均1～4cm，最小為0.5cm，最大可達(dá)15cm。臨床特征是原來(lái)健康的兒童或成人發(fā)生進(jìn)行的低血磷性佝僂病和骨軟化，佝僂病和骨軟化的放射學(xué)特征可能也是進(jìn)展的。病人表現(xiàn)åš´(yán)重的肌無(wú)力，近端肌病，腰背部、胸部肋骨及足部疼痛，可出現(xiàn)骨盆、脊柱、四肢畸形和病理性骨折。實(shí)é©—(yàn)室檢查：血鈣正常、血磷低、尿磷增多、PTH和降鈣素正常、25-(0H)D3正常、1，25-(0H)2D3常降低、血堿性磷酸酶增加、尿HOP增加，還有報(bào)告有氨基酸尿、糖尿。佝僂病骨軟化和腫瘤表現(xiàn)可同時(shí)出現(xiàn)，也可相隔數(shù)年之久。佝僂病骨軟化表現(xiàn)可早于腫瘤發(fā)現(xiàn)l～13å¹´，平均5å¹´，故以往診斷的特發(fā)性、散發(fā)性的骨軟化佝僂病，可能有部分病例即為腫瘤性骨軟化佝僂病。該病的發(fā)ç—…æ©Ÿ(jÄ«)制目前仍不十分清楚，多數(shù)å­¸(xué)者認(rèn)為可能是腫瘤釋放一種因子或物質(zhì)，直接作用于腎近曲小管，抑制磷的吸收，使血磷降低，尿磷增多。并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的提取物可以直接抑制腎臟的lα-羥化酶的活性，而細(xì)胞內(nèi)çš„cAMP并不升高，說(shuō)明這種物質(zhì)與PTH等不同，不少病例報(bào)告也證實(shí)有維生素D的異常和25-(OH)D3的減少。最近研究還顯示這類(lèi)腫瘤的提取物是一種肽類(lèi)物質(zhì)，非脂溶性，不耐熱，可抗胰蛋白水解，分子量在8～25kD，它可以抑制近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣上Na-P共轉(zhuÇŽn)運(yùn)體重吸收磷，還可改變近端腎小管的功能，從而引起一系列病理改變。總之，對(duì)于臨床許多腫瘤與佝僂病骨軟化發(fā)生聯(lián)系是非常重要的，在診斷低磷抗維生素D佝僂病骨軟化時(shí)應(yÄ«ng)仔細(xì)尋找這種損害。
切除這些腫瘤，骨質(zhì)軟化癥與佝僂病不需治療就可以痊愈。在未發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)或惡性腫瘤不能切除時(shí)，就需同時(shí)補(bǔ)充磷和阿法骨化醇，劑量和方法同X連鎖家族性低磷血癥。
(6)鎂缺乏綜合征：鎂與骨代謝關(guān)系密切，在骨組織的鎂占人體內(nèi)總鎂量的60%～70%，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可見(jiàn)鎂缺乏時(shí)生長(zhǎng)板障礙，骺板變窄，幾乎無(wú)軟骨細(xì)胞，骨小梁也近乎消失，基質(zhì)蛋白、黏多糖丟失，骨膠原合成障礙。Smith等1972年研究發(fā)現(xiàn)，鎂缺乏的未成熟大鼠脛骨近端有明顯的骨礦含量減少和生長(zhǎng)完全停止。1973年Nielsen研究認(rèn)為，細(xì)胞外液鎂的濃度可調(diào)節(jié)未成熟骨的鈣化和非結(jié)晶鹽向羥磷灰石的轉(zhuǎn)化形成。鎂對(duì)維生素D水平的影響報(bào)道不一，在近期一項(xiàng)例數(shù)較多的研究中，近一半病人血l，25-(OH)2D3降低，多數(shù)有25-(0H)D3缺乏。所以鎂在代謝骨病中的作用越來(lái)越受到人們重視。鎂廣泛存在于糧食、蔬菜中，加之腎臟尿鎂的調(diào)節(jié)，當(dāng)攝入鎂減少時(shí)，尿鎂可降至O.5mmol/d以下，糞鎂也減少，因此一般不會(huì)造成低鎂血癥。導(dǎo)致低鎂血癥常常是先天的遺傳性鎂吸收不良或繼發(fā)腎功能衰竭、胃腸道疾病及外科腸切除術(shù)后吸收不良綜合征等。在佝僂病骨軟化癥中，有不少報(bào)道有血鎂的明顯減低，最低血清鎂可為0.7mmol/L。近年也有報(bào)道鎂依賴(lài)性抗維生素D佝僂病，1974年Reddy等報(bào)告2例，有佝僂病的典型表現(xiàn)及生化和X線(xiàn)特征，血鎂濃度明顯降低，分別為0.5mg%和0.74mg%，給予維生素D治療2～3周無(wú)好轉(zhuǎn)，給予口服MgCl 210mmoL/d，1～2月后病情明顯好轉(zhuǎn)。1975年Rwpado等報(bào)道一例12歲兒童原有多尿、高尿鈣、腎結(jié)石，用磷酸纖維素鈉和雙氫克尿噻治療一段時(shí)間后，出現(xiàn)了低血鈣(6.9mg/d1)、低血鎂(0.25mmol/L)，腕、踝部有明顯的佝僂病體征。給予肌注鎂劑一個(gè)月后，佝僂病體征消失，血鈣、鎂恢復(fù)正常，但更多的報(bào)道是低血鈣或低血磷合并低鎂血癥，二者或三者共同作用導(dǎo)致佝僂病骨軟化。低鎂血癥對(duì)維生素D代謝的影響和單純性鎂缺乏性佝僂病骨軟化是否存在及其發(fā)病機(jī)制、組織學(xué)特征等還了解得不十分清楚，有待進(jìn)一步探討。
6.骨細(xì)胞和骨基質(zhì)紊亂 骨骼的形成是一種有序復(fù)雜的過(guò)程，在新骨形成最早階段的有機(jī)化期，是產(chǎn)生基質(zhì)或類(lèi)骨質(zhì)期?；|(zhì)或類(lèi)骨質(zhì)由多種糖蛋白、黏多糖和成骨細(xì)胞分泌的膠原組成。骨膠原是骨骼強(qiáng)度的基礎(chǔ)，礦物質(zhì)沉積的支架，主要含有高濃度的羥脯氨酸和羥賴(lài)氨酸，形成膠原纖維后交互聚合出現(xiàn)交叉紋理，最終這些聚合部分相互連接，即為成熟過(guò)程?；|(zhì)的礦化最初與膠原有關(guān)，礦化過(guò)程必須在類(lèi)骨質(zhì)成熟之后才開(kāi)始。鈣鹽結(jié)晶沉積于膠原單位之間，礦化后期在膠原纖維之間的基質(zhì)中形成晶體，鈣以無(wú)定形磷酸鈣和羥磷灰石形式沉淀于骨組織中，使骨骼變硬，因此骨的礦化不但與鈣、磷、鎂等無(wú)機(jī)礦物質(zhì)的沉積有關(guān)，還與骨基質(zhì)及產(chǎn)生膠原的成骨細(xì)胞有著密切的聯(lián)系。骨基質(zhì)和成骨細(xì)胞的紊亂必然會(huì)影響到骨礦化的速度和質(zhì)量，導(dǎo)致骨質(zhì)變軟。
(1)磷酸酶過(guò)少癥：是一個(gè)罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的疾病，個(gè)別成年型也有常染色體顯性遺傳特點(diǎn)，類(lèi)似于佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的骨礦化缺陷，可累及全身骨骼。該病是1948年由Rathbun首先報(bào)告，以后世界許多地區(qū)都有此報(bào)道，其發(fā)生率大約是1/10萬(wàn)。該病的發(fā)病機(jī)制和病理過(guò)程還不十分清楚，目前認(rèn)為是由于某種因素使成骨細(xì)胞中堿性磷酸酶減少。在生理情況下，成骨細(xì)胞的胞質(zhì)中合成和儲(chǔ)存有大量的堿性磷酸酶，它是骨形成過(guò)程中所必需的催化劑。在新骨形成和骨重建時(shí)均有堿性磷酸酶活性增高，它可催化焦磷酸鹽或其他磷酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)機(jī)磷酸鹽，促進(jìn)骨的礦化。此酶缺乏時(shí)骨基質(zhì)不能完成正常鈣化，焦磷酸鹽等不能被轉(zhuǎn)化而大量聚積，而后者又是礦化作用的強(qiáng)抑制劑。結(jié)果出現(xiàn)骨軟化病變。最近有人已證實(shí)，嚴(yán)重病例有堿性磷酸酶基因的點(diǎn)突變。該病與維生素D缺乏或代謝缺陷引起的佝僂病和骨質(zhì)軟化癥的區(qū)別在于血清堿性磷酸酶濃度減低，而血、尿中焦磷酸鹽和磷酸乙醇氨的濃度明顯增加，尿羥脯氨酸減少，血鈣正?；蚱?，血磷正常，個(gè)別病人可有高鈣血癥。
病理組織學(xué)特點(diÇŽn)是骨基質(zhì)生成正常，但不能正常鈣化，類(lèi)骨質(zhì)增多，骨小梁外覆寬厚的類(lèi)骨質(zhì)層，骨骺端軟骨板也缺乏鈣化，無(wú)正常鈣化線(xiàn)。臨床表現(xiàn)變化很大，男女均有發(fā)ç—…，可有典型兒童佝僂病和成人骨軟化癥表現(xiàn)。絕大多數(shù)是在嬰兒或兒童期被發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始走路時(shí)間延遲，生長(zhÇŽng)發(fā)育遲緩，肢體短小，易發(fā)生骨折、畸形。最嚴(yán)重的情況嬰兒未滿(mÇŽn)月時(shí)，許多部位的骨骼可完全沒(méi)有骨化，有的出生時(shí)已經(jÄ«ng)發(fā)生骨折，長(zhÇŽng)骨就有彎曲畸形，有串珠肋、囟門(mén)æ“´(kuò)大、顱骨鈣化不全，有的多處骨折包括支持顱內(nèi)和胸腔結(jié)構(gòu)的多骨缺乏，通常在一年內(nèi)夭亡。青年和成年發(fā)病者病情較輕，可表現(xiàn)為突發(fā)性佝僂病或病理性骨折，牙齒過(guò)早脫落，肢體發(fā)育落后而為侏儒，骨折不易愈合。少見(jiàn)的表現(xiàn)可有嬰兒顱縫過(guò)早閉合，顱狹小致顱內(nèi)壓增高。兒童或成人出現(xiàn)高鈣血癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)嘔吐、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著，腎功能衰竭死亡。放射學(xué)表現(xiàn)除有佝僂病骨軟化表現(xiàn)外，可見(jiàn)短骨及骨骺上有多個(gè)穿鑿狀缺損，干骺端常發(fā)生骨折。還可見(jiàn)骨膜下新骨形成，椎旁區(qÅ«)域附著于骨的肌腱、韌帶有鈣化。Seriveré‚„å ±(bào)告一例非常類(lèi)似于磷酸酶過(guò)少癥的表現(xiàn)，但血堿性磷酸酶正常，稱(chÄ“ng)之為“假性磷酸酶過(guò)少癥”。
(2)中軸性骨軟化癥和骨纖維生成不全癥：中軸性骨軟化癥是一種罕見(jiàn)的疾患，1961年由Frame等首先報(bào)告，均發(fā)生在成年人，多是60歲以上，一般情況好，癥狀輕。主要病變部位在中軸骨，脊柱、骨盆和肋骨，受累區(qū)域的骨活檢證實(shí)有骨軟化，但生化檢查均正常，維生素D治療無(wú)反應(yīng)。Nelson等報(bào)告了4個(gè)這樣的病人，其中2例有強(qiáng)直性脊柱炎的特征，目前還不清楚這兩個(gè)綜合征的關(guān)系。
骨纖維生成不全癥也是一種罕見(jiàn)的疾患，影像學(xué)顯示對(duì)稱(chēng)性骨小梁寬度增粗，伴骨膜反應(yīng)和軟組織鈣化，可類(lèi)似Paget骨病。組織學(xué)檢查證實(shí)有骨膠原纖維的結(jié)構(gòu)紊亂，以致不能進(jìn)行正常的礦化。在極光(polarized light)下，骨膠原纖維常見(jiàn)的雙折射減弱或消失。該病多發(fā)生在50歲以上，癥狀可有嚴(yán)重骨痛、壓痛和進(jìn)行性活動(dòng)障礙，血堿性磷酸酶是增高的，其他生化檢查均正常。
(3)干骺端軟骨發(fā)育不良：干骺端軟骨發(fā)育不良是一組不同的紊亂，由Schmid描述的類(lèi)型最常見(jiàn)。特征為原發(fā)于干骺端普遍對(duì)稱(chēng)性的軟骨內(nèi)成骨障礙，而血鈣、磷、堿性磷酸酶均正常。由常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)較輕，在病程開(kāi)始時(shí)一般健康是好的。兒童可表現(xiàn)為身材矮小、長(zhǎng)骨彎曲、步態(tài)蹣跚、腰脊椎前凸。放射學(xué)特征非常類(lèi)似于X連鎖低血磷性佝僂病，但與此相比干骺端礦化有時(shí)還是好的，有時(shí)可顯示骨密度增加，并有骨樣突起，無(wú)假骨折征或繼發(fā)甲旁亢。臥床休息一段時(shí)間后，可有自發(fā)治愈的傾向。
(4)低轉(zhuǎn)換性骨軟化癥：是一種骨細(xì)胞(成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞)活性降低的疾病，病因與甲狀旁腺激素缺乏(如甲狀旁腺術(shù)后)和鋁在骨內(nèi)聚集有關(guān)。鋁過(guò)多常發(fā)生在血液透析時(shí)透析液含鋁過(guò)多、血漿交換療法時(shí)鋁污染和以水解酪蛋白進(jìn)行腸道外營(yíng)養(yǎng)及長(zhǎng)期服用含鋁抗酸藥治療的病人，鋁過(guò)多可致鋁在骨的礦化前沿聚集，干擾成骨細(xì)胞的活性。近年還發(fā)現(xiàn)鋁對(duì)甲狀旁腺的分泌可能有抑制作用。PTH減少也直接影響鈣三醇的合成和骨細(xì)胞活性，使成骨細(xì)胞活性降低影響骨礦化，導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥或成骨不全性骨癥。鋁中毒患者不能進(jìn)行骨礦化，因此應(yīng)禁服阿法骨化醇及任何藥理劑量的維生素D，否則可導(dǎo)致嚴(yán)重的高鈣血癥。鋁過(guò)多所致骨軟化的患者可表現(xiàn)骨痛、骨折和抑制甲狀旁腺功能，也有發(fā)生高血鈣的傾向。血鋁測(cè)定不能作為鋁過(guò)多的可靠指標(biāo)?？蛇M(jìn)行骨活檢或做去鐵胺(desferrioxamine)靜脈滴注試驗(yàn)。
(5)礦化抑制因子過(guò)多：
①氟：是人體組織中正常的微量元素，也是牙齒和骨骼生長(zhÇŽng)發(fā)育過(guò)程中所不可缺少的物質(zhì)。適量的氟化物有利于鈣和磷形成骨鹽沉積于骨骼，對(duì)骨骼形成和增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度和硬度發(fā)揮作用。但長(zhÇŽng)期大量的氟攝入可損害牙齒和骨骼，氟與鈣結(jié)合成難以溶解的氟化鈣，不易吸收，使血鈣降低。氟可損害腎臟，使1α-羥化酶活性降低，活性維生素D合成減少，導(dÇŽo)致骨軟化或骨質(zhì)疏松。血鈣降低又可繼發(fā)甲旁亢，使骨吸收增加，骨量減少。骨骼羥磷灰石中的0H-被F-所取代，形成氟磷灰石，其溶解度很小，還可導(dÇŽo)致骨軟化加骨硬化;骨膜新生骨和骨贅形成;氟還可使骨細(xì)胞退行性改變，板狀結(jié)構(gòu)紊亂，軟組織鈣化而引起一系列臨床表現(xiàn)。
②二磷酸鹽：是焦磷酸鹽的類(lèi)似物，但與焦磷酸鹽不同的是不易被酶水解，而且吸收后迅速進(jìn)入骨組織，吸附于羥磷灰石晶體表面，長(zhÇŽng)期大量地應(yÄ«ng)用可抑制羥磷灰石結(jié)晶和晶體的沉淀與吸收，阻滯骨組織礦化并可降低腸道對(duì)鈣的吸收。動(dòng)物試驗(yàn)顯示它們還可抑制腎1α-羥化酶，使1，25-(0H)2D3合成減少。故可導(dÇŽo)致骨軟化，增加骨折的發(fā)生。已有研究顯示二磷酸鹽抑制骨吸收作用和阻滯礦化與其側(cè)鏈密切相關(guān)，所以近年通過(guò)改變側(cè)鏈所產(chÇŽn)生的第二代、第三代二磷酸鹽不但能增強(qiáng)骨吸收的抑制，而且即使大量應(yÄ«ng)用亦不阻滯骨組織的礦化。
③鈣缺乏：人體內(nèi)99%的鈣沉積在骨骼內(nèi)，是體內(nèi)最主要的骨鹽成分。飲食中鈣的攝入不足及腸道對(duì)鈣的吸收不良均可引起佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。
7.其他因素 其他少見(jiàn)原因，如纖維結(jié)構(gòu)不良或神經(jīng)纖維瘤病可并發(fā)骨質(zhì)軟化癥。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 骨質(zhì)軟化癥與佝僂病的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜。維生素D缺乏主要引起佝僂病和骨質(zhì)軟化病，是由于維生素D缺乏引起鈣磷代謝紊亂而造成的代謝性骨骼疾病，其特點(diǎn)是骨樣組織鈣化不良，骨骼生長(zhǎng)障礙。維生素D缺乏時(shí)腸道內(nèi)鈣磷吸收減少，使血鈣、血磷下降，血鈣下降促使甲狀旁腺分泌增加，后者有促進(jìn)破骨細(xì)胞溶解骨鹽作用，使舊骨脫鈣，骨鈣進(jìn)入血中維持血鈣接近正常。但甲狀旁腺素可抑制腎小管磷的再吸收，以致尿磷增加，血磷降低，血液中鈣磷乘積降低(<40)，使體內(nèi)骨骼成骨的過(guò)程鈣化受阻，成骨細(xì)胞代償性增生，造成骨骺端及骨膜下骨樣組織堆積，引起佝僂病及骨軟化病。如果甲狀旁腺反應(yīng)遲鈍，骨鈣不能很快游離到血中，則血鈣下降。如血總鈣下降到1.75～1.87mmol/L(7～7.5mg/dl)，血游離鈣低于0.88～1.0mol/L(3.5～4.0mg/dl)以下，出現(xiàn)手足搐搦低鈣驚厥。佝僂病和骨軟化癥的發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜。
2.病理 骨質(zhì)軟化癥與佝僂病的組織學(xué)改變十分類(lèi)似。所不同的是佝僂病的病變部位在骺板上，而骨質(zhì)軟化癥則在骨小梁和皮質(zhì)骨。
佝僂病的主要改變?yōu)樯L(zhǎng)板的肥大細(xì)胞層增厚且未適當(dāng)?shù)拟}化，但靜止層及增殖層無(wú)改變。成熟層細(xì)胞的柱狀排列消失，軸向厚度和寬度增加，先期鈣化帶未能發(fā)生礦化，從而使血管呈趨化性方向長(zhǎng)入生長(zhǎng)板。原始松質(zhì)骨區(qū)鈣化障礙，形成干骺端各種畸形。
骨質(zhì)軟化癥的特點(diÇŽn)是骨樣組織量多(不適當(dāng)?shù)牡V物化基質(zhì))，且覆蓋在骨小梁表面及骨皮質(zhì)çš„å…§(nèi)襯。過(guò)量骨樣組織堆積可達(dá)骨膜下，導(dÇŽo)致骨小梁變細(xì)，數(shù)量亦減少。在骨皮質(zhì)，哈氏管變得不規(guÄ«)整且形成大的管腔。骨樣組織縫隙不僅是骨質(zhì)軟化癥的特點(diÇŽn)，在其他高代謝轉(zhuÇŽn)換的骨病中亦存在，但在骨質(zhì)軟化癥中，其縫隙多且寬度增加，形成假性骨折或Looser’s區(qÅ«)，此為骨質(zhì)軟化癥的Xç·š(xiàn)特征，因骨樣組織局灶性堆積引起。
纖維性骨炎，此反映了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，也可出現(xiàn)在佝僂病及骨質(zhì)軟化癥中(繼發(fā)于低血鈣水平)。