老年人甲亢性心臟病

(一)發(fā)病原因
1.遺傳因素 遺傳缺陷是GD發(fā)病的基礎(chǔ)。其依據(jù)是：①本病的家族聚集性十分明顯。②同卵雙生兒中相繼患病的共顯率為30%～60%，異卵者3%～9%。③病人本身或其家屬常同時(shí)或先后發(fā)生其他自身免疫性甲狀腺疾病，如橋本甲狀腺炎，或其他自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、重癥肌無力、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、惡性貧血和萎縮性胃炎等(表1)。④HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DR5、尤其是HLA-DQβW2及HLA-DR3-DQA1*0501-DQB*0201與GD密切相關(guān)。⑤IgG重鏈同種異型決定族基因位點(diǎn)Gm在GD患者中出現(xiàn)的頻率明顯高于正常人群。但是，本病的遺傳方式迄今仍不清楚。遺傳因素作用的結(jié)果可能是抑制性T細(xì)胞(Ts)功能缺陷。
2.自身免疫 免疫異常是GD發(fā)病的關(guān)鍵。業(yè)已證實(shí)，GD患者體內(nèi)存在體液免疫與細(xì)胞免疫的異常，其中，甲狀腺刺激抗體(thyroid stimulating antibody，TSAb)是GD發(fā)生發(fā)展的主要原因。
(1)體液免疫異常：GD患者血中可檢出非甲狀腺特異性抗體及甲狀腺特異性抗體，前者包括抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗淋巴細(xì)胞抗體、抗胰島細(xì)胞抗體、抗腎上腺細(xì)胞抗體及抗胃壁細(xì)胞抗體等。這些非特異性抗體只是GD的一種表象，與GD的發(fā)病并無直接關(guān)系。
甲狀腺特異性抗體包括甲狀球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺激素抗體、鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)抗體、TSH受體抗體(TRAb)及甲狀腺刺激免疫球蛋白(TGI)等。后兩類抗體在GD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。
自1965年Adoms及Purves發(fā)現(xiàn)并命名GD血清中長效甲狀腺刺激物(LATs)后，人們對(duì)其功能、性質(zhì)及與GD的關(guān)系作了深入研究?，F(xiàn)已確認(rèn)，LATs及其類似物同屬于一類異常的免疫球蛋白，主要由甲狀腺內(nèi)的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，一般屬于IgG，統(tǒng)稱為TRAb。它分為刺激型及阻斷型兩類，前者稱為TSAb，后者以甲狀腺刺激阻斷抗體(TSBAb)為代表，TRAb尚可抑制TSH與其受體結(jié)合，基于這一原理檢出的抗體稱為TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII)。事實(shí)上，TBII包括2個(gè)亞型，其一與TSAb作用一致，另一種具有TSBAb的活性。GD患者體內(nèi)可同時(shí)存在刺激型及阻斷型抗體，其活性的消長是甲亢與甲減相互轉(zhuǎn)變的原因之一。TGI在GD患者體內(nèi)有較高的檢出率，此抗體與甲狀腺腫大的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。 (2)細(xì)胞免疫異常：GD患者體內(nèi)出現(xiàn)自身抗體與B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，GD患者血中活化T細(xì)胞，即HLA-DR+T細(xì)胞數(shù)目增多，其外周和(或)甲狀腺內(nèi)Ts細(xì)胞數(shù)量減少，輔助性T細(xì)胞(Th)與Ts比值升高，患者血循環(huán)中或甲狀腺內(nèi)NK數(shù)量及功能呈現(xiàn)明顯變化。此外，GD患者體內(nèi)尚存在γ-干擾素、白介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、IL-13、IL-15和IL-18等多種細(xì)胞因子含量的異常。這些因素對(duì)GD的發(fā)生及延續(xù)有重要意義。
(3)HLA-DR抗原的異常表達(dá)：GD患者甲狀腺細(xì)胞可異常地表達(dá)HLA-DR抗原。以往認(rèn)為，這類甲狀腺細(xì)胞可作為抗原提呈細(xì)胞，將自身抗原呈遞于淋巴細(xì)胞，并誘導(dǎo)自身抗體的生成。近年，有人對(duì)此提出質(zhì)疑，認(rèn)為HLA-DR抗原的異常表達(dá)可能是一種繼發(fā)性現(xiàn)象，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用，能夠阻斷GD的進(jìn)一步發(fā)展。
(4)黏附分子異常：GD患者血中可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)和選擇素等多種免疫因子含量增多，病人甲狀腺細(xì)胞亦可表達(dá)ICAM、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA)等。然而，黏附分子的異常是否繼發(fā)于甲亢，抑或是GD的致病因素尚待進(jìn)一步研究。 3.應(yīng)激 精神創(chuàng)傷、手術(shù)、外傷與分娩等應(yīng)激因素在GD的發(fā)生中起重要作用。應(yīng)激導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素急劇上升，進(jìn)一步降低Ts功能，使Ts/Th比例失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)增強(qiáng)。此外，應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活化，后者直接或間接引起甲狀腺激素合成及分泌異常。
4.感染 感染可導(dǎo)致正常人體細(xì)胞破壞和抗原的釋放，誘導(dǎo)HLA-DR抗原表達(dá)及多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促發(fā)GD。某些腸道細(xì)菌如耶爾森菌與TSH受體有共同抗原決定族，當(dāng)其感染時(shí)，可產(chǎn)生類似于TRAb的自身抗體和(或)抗TSH抗獨(dú)特型抗體，由此引起GD的發(fā)生。
5.細(xì)胞凋亡 GD患者體內(nèi)的IgG能夠調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞中Fas蛋白的表達(dá)及其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。甲狀腺刺激性抗體可通過抑制Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與GD甲狀腺腫的發(fā)展過程，而阻滯性抗體則通過抑制TSH作用，增加對(duì)Fas介導(dǎo)的凋亡的敏感性，導(dǎo)致橋本甲狀腺炎(HT)甲狀腺的破壞或萎縮性甲狀腺炎患者中甲狀腺的萎縮。另一方面，GD和HT患者體內(nèi)可溶性Fas(sFas)的血清濃度存在異常，這是一種因剪切異常缺乏跨膜區(qū)域的Fas，可阻斷Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。GD甲亢期時(shí)sFas增加，GD緩解期和HT甲狀腺功能正常時(shí)降低，而在HT甲減期和無痛性甲狀腺炎甲亢期時(shí)保持正常。并且，sFas數(shù)值與GD甲狀腺刺激性抗體活性相關(guān)聯(lián)。這一結(jié)論提示，GD患者Fas剪切變異體表達(dá)的增加、正常Fas的減少，能通過防止甲狀腺細(xì)胞凋亡，增加自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生甲狀腺刺激性抗體，從而促進(jìn)甲狀腺生長。與此相反，HT中sFas的減少意味著正常Fas的表達(dá)增加，因而通過增加細(xì)胞凋亡導(dǎo)致甲狀腺受損。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.甲狀腺素對(duì)心臟的作用 心肌細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面有甲狀腺兒茶酚胺受體，甲亢時(shí)過多的甲狀腺素可使心肌內(nèi)三磷腺苷(ATP)和肌酸磷酸含量減少，據(jù)研究T4有直接的正性肌力作用，同時(shí)可使腺苷酸環(huán)化酶活性增強(qiáng)，與T4共同作用加強(qiáng)心肌收縮力，提高心肌兒茶酚胺作用和敏感性，還能抑制心臟單胺氧化酶活性，在過多的甲狀腺素作用下，心肌平滑肌細(xì)胞膜慢鈉-鈣通道激活，產(chǎn)生正性變力作用及變時(shí)作用，以上共同作用的結(jié)果可使心動(dòng)過速，心排血量增加。
2.心肌代謝的改變 現(xiàn)已知甲狀腺素通過改變蛋白質(zhì)的合成作用于心臟，甲亢時(shí)過多的甲狀腺素加速心肌代謝和耗氧過程，在氧化中釋放出的能量不能以高能磷酸鍵形式儲(chǔ)存，而以熱能形式散發(fā)。這種氧化磷酸化分離引起心肌內(nèi)分解代謝增加，合成代謝抑制，導(dǎo)致三磷腺苷和肌酸含量不足，糖原和蛋白質(zhì)合成減少，每次心肌興奮-收縮耦聯(lián)反應(yīng)時(shí)，更多的熱能被釋放，心肌做功效率不高。
3.血流動(dòng)力學(xué)改變 甲亢時(shí)過多的甲狀腺使代謝亢進(jìn)，皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管容量增加，加上微循環(huán)中動(dòng)靜脈分流的建立，回心血量增強(qiáng)，導(dǎo)致心排血量顯著增加。甲亢病人每搏輸出量，平均收縮期射血率、室壁縮短率和冠脈血流率均增加，而收縮射血間期和射血前期均縮短，脈壓差增寬，體循環(huán)阻力降低，靜脈回流量增加，肺動(dòng)脈及右心室壓力顯著增加，心肌耗氧量增加，持續(xù)超負(fù)荷可使心臟擴(kuò)大，產(chǎn)生心肌衰竭，因右室心肌儲(chǔ)備能力小，所以甲亢多先出現(xiàn)右心衰竭，另外過多的甲狀腺激素可使心肌細(xì)胞膜上Na /K -ATP酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)Na 外流，K 內(nèi)流，影響心肌細(xì)胞電生理，尤其是使心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程縮短，電興奮性增高，易致房顫等心律失常，同時(shí)，甲亢時(shí)心肌代謝氧化磷酸化分離，心肌對(duì)缺氧敏感性增高，易致冠狀動(dòng)脈痙攣，而引起心肌缺血。