引言

納米碳為納米（nm,10-9m）級(jí)碳顆粒制成的混懸液，顆粒直徑150納米，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性，在惡性腫瘤手術(shù)中，于腫塊或附近組織內(nèi)注射納米碳可使惡性腫瘤的引流淋巴組織黑染，定位前哨淋巴結(jié)（Sentinellymphnode），判斷腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移情況，從而指導(dǎo)手術(shù)淋巴清掃范圍，避免淋巴結(jié)遺漏或過(guò)度清掃。曾有學(xué)者將納米碳用于60例結(jié)直腸癌前哨淋巴結(jié)定位的對(duì)照研究，使用納米碳組淋巴結(jié)清掃數(shù)及黑染淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率均高于對(duì)照組，表明納米碳確有助于顯示淋巴結(jié)，指導(dǎo)手術(shù)醫(yī)師正確進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的作用。納米碳在乳腺癌、胃癌等中的應(yīng)用也取得了類似的成功。作為良好的淋巴結(jié)示蹤劑，納米碳開(kāi)始被應(yīng)用在甲狀腺癌手術(shù)中。

一、納米碳作為淋巴示蹤劑在惡性腫瘤術(shù)中應(yīng)用的原理、歷史及意義

前哨淋巴結(jié)是指接受某一部位淋巴引流的第一站淋巴結(jié)。當(dāng)原發(fā)癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，前哨淋巴結(jié)將最先收容沿著淋巴引流途徑轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，當(dāng)然個(gè)別有跳躍轉(zhuǎn)移可能。前哨淋巴結(jié)的病理學(xué)特征反映了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移狀況，因而準(zhǔn)確識(shí)別和定位前哨淋巴結(jié)至關(guān)重要。術(shù)中前哨淋巴結(jié)的成功定位很大程度上取決于淋巴示蹤劑的選擇。

臨床上常見(jiàn)的淋巴結(jié)示蹤劑有放射性同位素蹤劑、亞甲藍(lán)及納米碳。好的淋巴結(jié)示蹤劑應(yīng)具有：

淋巴組織吸收快，并能清楚地顯示淋巴管和淋巴結(jié)；

最好能在淋巴結(jié)內(nèi)停留并聚集較長(zhǎng)時(shí)間；

成本低，無(wú)毒性。

放射性示蹤劑具有放射性和設(shè)備要求，限制其在基層醫(yī)院的應(yīng)用。亞甲藍(lán)因價(jià)格低廉使用方便，有一定的淋巴趨向性，亞甲藍(lán)的使用在臨床比較廣泛，并在指導(dǎo)惡性腫瘤手術(shù)方式上具有重要意義。其缺陷在于：注射后即可進(jìn)入毛細(xì)淋巴管又可進(jìn)入毛細(xì)血管，使被注射部位廣泛染色，淋巴結(jié)多隱匿在藍(lán)染的脂肪組織內(nèi)不易辨別，易造成甲狀旁腺的誤切，且褪色較快，染色在1h內(nèi)最為明顯，留給外科醫(yī)生操作的時(shí)間有限。

納米碳是一種安全無(wú)毒的化學(xué)制劑，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其無(wú)致突變性及致癌性，對(duì)動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)無(wú)明顯影響，臨床使用并未觀察到毒性反應(yīng)。

目前臨床常用的為納米級(jí)碳顆粒制成的混懸液，顆粒直徑150nm，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性。由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為20～50nm，而毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為120～150nm，且基膜發(fā)育不全。故注射到甲狀腺組織內(nèi)的納米碳顆粒不進(jìn)入血管，可迅速進(jìn)入淋巴管及被巨噬細(xì)胞吞噬后進(jìn)人毛細(xì)淋巴管，滯留聚集在淋巴結(jié)，使淋巴結(jié)黑染，黑色淋巴結(jié)與周圍組織對(duì)比明顯，容易辨別，可縮短手術(shù)時(shí)間。因納米碳顆粒直徑小于光鏡檢查范圍，所以不會(huì)影響黑染組織的病理檢查。

相較于亞甲藍(lán)，納米碳具有不進(jìn)入血循環(huán)，淋巴組織中停留時(shí)間長(zhǎng)，不易引起周圍大量組織（特別是甲狀旁腺）染色的優(yōu)點(diǎn)，稱甲狀旁腺負(fù)性染色，因此有助于辨認(rèn)保存旁腺；而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)黑染，便于清掃徹底。注入體內(nèi)的納米碳隨腫瘤切除和淋巴結(jié)清掃而消除，少量殘留的炭顆粒被巨噬細(xì)胞捕獲后，在數(shù)月內(nèi)最終通過(guò)肺和腸道排泄而消除。

二、納米碳定位前哨淋巴結(jié)在甲狀腺癌手術(shù)治療的應(yīng)用

甲狀腺癌為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤，其中乳頭狀癌約占76%。甲狀腺乳頭狀癌生長(zhǎng)緩慢，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，但預(yù)后良好。而甲狀腺切除手術(shù)和徹底合理淋巴結(jié)清掃是公認(rèn)治療甲狀腺乳頭狀癌的最佳選擇。

但手術(shù)尤其是淋巴結(jié)清掃的范圍仍有很大爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺乳頭狀癌Nla頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)該行頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍為頸Ⅵ區(qū)。NIb頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)該行改良性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍為頸Ⅱ～Ⅵ區(qū)。如果發(fā)現(xiàn)有上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Ⅶ區(qū)），同時(shí)行該區(qū)淋巴結(jié)清掃。

目前并不主張對(duì)cNO分化型甲狀腺癌行預(yù)防性全頸淋巴結(jié)清掃術(shù),但對(duì)是否需要行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，意見(jiàn)尚不一致。Dohetry認(rèn)為預(yù)防性VI區(qū)淋巴結(jié)清掃可以使?jié)撛诹馨徒Y(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分化型甲狀腺癌從中獲益，但再次手術(shù)行頸中央淋巴結(jié)清掃的并發(fā)癥發(fā)生率高。Steward等則認(rèn)為，目前尚沒(méi)有預(yù)防性VI區(qū)淋巴結(jié)清掃可以降低分化型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率，但已有充分證據(jù)表明其可以增加患者并發(fā)甲狀旁腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)。因此，擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃對(duì)那些沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不僅是不必要的，而且會(huì)增加手術(shù)損傷，增加手術(shù)并發(fā)癥和后遺癥，因此臨床上需要一種能準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的方法來(lái)指導(dǎo)是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。術(shù)中應(yīng)用納米碳混懸液可有效顯示前哨淋巴結(jié)，有助于選擇合適的手術(shù)方式及減少并發(fā)癥。

術(shù)中使用納米碳混懸液的方法：常規(guī)顯露甲狀腺，注意不要損傷其被膜，并常規(guī)顯露喉返神經(jīng)并予以保護(hù)，用疫苗注射器（用皮試針筒）抽取1支納米碳混懸液，注射0.1ml至原發(fā)腫瘤。為防滲漏，在組織中潛行一段距離后回抽無(wú)血后再推注，取出針頭時(shí)用紗布輕壓穿刺點(diǎn)，推注速度宜慢。注畢5～10分鐘后即可顯示前哨淋巴結(jié)。當(dāng)淋巴管及淋巴結(jié)被黑染時(shí)，該黑色的淋巴結(jié)即認(rèn)為是前哨淋巴結(jié)，可將黑染淋巴結(jié)標(biāo)記送檢，明確前哨淋巴結(jié)性質(zhì)后確定手術(shù)方式。

江國(guó)斌等使用納米碳鑒別前哨淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)：納米碳標(biāo)示的前哨淋巴結(jié)定位活檢的總成功率為93.0％，其準(zhǔn)確率為88.4％，靈敏度為92.9％，說(shuō)明納米碳混懸液示蹤技術(shù)對(duì)明確甲狀腺乳頭狀癌是否進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃具有指導(dǎo)意義。

王曉雷等將36名患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，對(duì)比了使用納米碳及未使用染示蹤劑的淋巴結(jié)檢出率，結(jié)果：試驗(yàn)組Ⅵ區(qū)清掃標(biāo)本中黑染組織內(nèi)共發(fā)現(xiàn)177枚淋巴結(jié)(每例4-18枚)，平均每側(cè)9.3枚，其中共有83枚淋巴結(jié)有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(每例0—16枚)，平均每側(cè)4.4枚；試驗(yàn)組VI區(qū)清掃標(biāo)本的未黑染組織中共發(fā)現(xiàn)9枚淋巴結(jié)(0-2枚)，平均每側(cè)0.5枚；其中有2枚淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)納米碳黑染率95.2％(177／186)。對(duì)照組Ⅵ區(qū)清掃標(biāo)本中共發(fā)現(xiàn)124枚淋巴結(jié)(每例l-12枚)，平均每側(cè)6.3枚。其中共有80枚淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移(每例0-12枚)，平均每側(cè)4枚。試驗(yàn)組中黑染淋巴結(jié)數(shù)量與對(duì)照組淋巴結(jié)清除數(shù)量差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明納米碳可使淋巴結(jié)更易辨認(rèn)，減少淋巴結(jié)遺留，提高Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃的徹底性。其試驗(yàn)組Ⅵ區(qū)清掃標(biāo)本中有9枚淋巴結(jié)未黑染，其中有2枚淋巴結(jié)有腫瘤轉(zhuǎn)移，可能與癌栓阻塞淋巴管有關(guān)，也可能與納米碳注射和手術(shù)操作時(shí)間間隔較短，淋巴引流尚不充分有關(guān)。

有人分別在100例甲狀腺癌患者的術(shù)中使用納米碳與美藍(lán)作為示蹤劑，清掃的淋巴結(jié)數(shù)分別為126枚和102枚，最終病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)分別為77和48枚，證實(shí)，納米碳的淋巴染色率較美藍(lán)高；其淋巴結(jié)檢出的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性率和假陰性率分別為93.3%,100%,97%,和5.2%,均較美藍(lán)有明顯優(yōu)勢(shì)（分別為80.6%、100%,93%和9.9%）；納米碳的淋巴轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性率61.1%,明顯高于美藍(lán)47.1%。同時(shí)納米碳淋巴結(jié)成像的時(shí)間比美藍(lán)長(zhǎng)，可以留給手術(shù)醫(yī)生足夠的時(shí)間，且納米碳的應(yīng)用具有可重復(fù)性。

納米碳對(duì)于NIb頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行改良性頸淋巴結(jié)清掃同樣有指導(dǎo)意義，伍波等對(duì)26例乳頭狀甲狀腺癌的患者行腔鏡輔助下側(cè)區(qū)頸淋巴清掃術(shù)時(shí)，觀察到納米碳方便顯示側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，有助于腔鏡輔助下淋巴結(jié)清掃。

綜上所述，術(shù)中應(yīng)用納米碳，可以很好的顯示分化型甲狀腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移情況，指導(dǎo)手術(shù)方式尤其是淋巴清掃的范圍，避免淋巴遺漏，同時(shí)可以防止過(guò)度治療造成的并發(fā)癥的增多，具有較大的臨床意義。

三、納米碳在辨認(rèn)和保留甲狀旁腺的意義、原理及作用

甲狀旁腺為緊密依附在甲狀腺背側(cè)的腺體，一般為4枚，呈黃褐色或紅褐色，如豌豆瓣或扁豆瓣的形狀，解剖位置變異較大。甲狀腺癌術(shù)中極易損傷甲狀旁腺及其血運(yùn)。

有資料顯示甲狀腺全切及近全切術(shù)后，永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率為2％~33％。表現(xiàn)為PTH減少甚至測(cè)不出、低血鈣、高血磷、神經(jīng)肌肉興奮性增高。該病輕者手足麻木、易激動(dòng)、煩躁，重者四肢抽搐，更嚴(yán)重者影響呼吸功能、威脅生命,患者需要長(zhǎng)期補(bǔ)充鈣劑和維生素D。該并發(fā)癥嚴(yán)重影響了手術(shù)的治療效果和患者的生活治療。

研究表明：永久性甲狀旁腺功能低下的主要危險(xiǎn)因素為術(shù)中無(wú)意切除甲狀旁腺、雙側(cè)淋巴結(jié)清掃及外科醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。因此，盡可能多的辨認(rèn)和保留甲狀旁腺成為預(yù)防術(shù)后甲狀旁腺的重要手段。但是，因?yàn)榧谞钆韵偬厥獾慕馄饰恢?，同時(shí)甲狀腺癌手術(shù)常常需要甲狀腺全切及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，導(dǎo)致甲狀旁腺的保留變得極其困難。

傳統(tǒng)染色劑亞甲藍(lán)等，因其可以進(jìn)入血管，顯示淋巴結(jié)的同時(shí)，會(huì)造成甲狀旁腺的同時(shí)藍(lán)染，易造成甲狀旁腺的同時(shí)誤切。而納米碳不易進(jìn)入血管，僅經(jīng)淋巴組織引流，甲狀腺及甲狀旁腺淋巴引流途徑不同，因此可以將甲狀旁腺與黑染的甲狀腺組織和淋巴組織分開(kāi)，避免誤切甲狀旁腺。

王曉雷等將，對(duì)照組（18例、未使用染色劑）中的Ⅵ區(qū)清掃標(biāo)本中，經(jīng)病理證實(shí)共有8例甲狀旁腺被切除。試驗(yàn)組（18例、使用納米碳）中有7例甲狀旁腺被切除，但均存在于未被黑染的組織中，在黑染的組織中均未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺。這說(shuō)明納米碳不會(huì)將甲狀旁腺染黑。

曾玉劍等將80例甲狀腺癌患者隨機(jī)平均分為對(duì)照組和納米碳組，其中對(duì)照組誤切甲狀旁腺11枚，納米炭組沒(méi)有甲狀旁腺誤切。兩組都沒(méi)有永久性低鈣血癥及PTH降低。但對(duì)照組發(fā)生暫時(shí)性低鈣血癥癥狀14例，納米碳組為1例。對(duì)照組檢測(cè)PTH暫時(shí)性減低為18例，納米碳組為3例，證實(shí)納米碳對(duì)于保護(hù)甲狀旁腺有重要作用，其他醫(yī)生也有類似報(bào)道。

綜上所述，納米碳作為淋巴結(jié)示蹤劑在手術(shù)中有助于甲狀旁腺的辨認(rèn)及預(yù)防術(shù)后甲狀旁腺功能低下的功能。

四、總結(jié)、展望

納米碳是一個(gè)使用方便，安全無(wú)毒、淋巴染色效果良好、性能穩(wěn)定的淋巴示蹤劑，臨床上廣泛使用。納米碳應(yīng)用于分化性甲狀腺癌中可以很好的指導(dǎo)淋巴清掃范圍及保護(hù)甲狀旁腺。但納米碳對(duì)有癌栓嚴(yán)重阻塞的淋巴結(jié)顯示不全，然而當(dāng)出現(xiàn)癌栓嚴(yán)重阻塞淋巴的情況時(shí)，往往已有臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，因此手術(shù)醫(yī)生在判斷淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移時(shí)，還需結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查及自身臨床經(jīng)驗(yàn)。

納米碳在甲狀腺癌中的應(yīng)用臨床上開(kāi)展時(shí)間并不長(zhǎng)，范圍也不算廣，國(guó)內(nèi)外循證文獻(xiàn)報(bào)道納米碳的應(yīng)用很少。盡管如此，我們有理由期待，隨著納米碳的應(yīng)用推廣，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累，標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)方式的發(fā)展，納米碳會(huì)為更多的甲狀腺癌患者帶來(lái)好處。