隨著臨床研究進展，甲狀腺球蛋白（Tg）和降鈣素（Calcitonin）等血清腫瘤標(biāo)志物在分化型甲狀腺癌（DTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）等鑒別診斷、治療監(jiān)測、術(shù)后評估及隨訪中的重要價值已被逐漸認(rèn)可。日前，在北京舉辦的腫瘤標(biāo)志物大師班交流會上，西班牙巴塞羅那臨床醫(yī)院生化實驗室癌癥研究中心主任RafaelMolina教授分別就Tg和Calcitonin在DTC與MTC患者診療中的臨床應(yīng)用進行了分享交流。

規(guī)范化Tg檢測改善DTC診療管理

作為一種激素原，Tg在幫助合成甲狀腺激素T4和T3中起到重要作用，是甲狀腺組織特有的生物標(biāo)志物，是DTC最關(guān)鍵的血清學(xué)指標(biāo)。國際上，甲狀腺癌相關(guān)歐洲共識和美國指南均認(rèn)可Tg在DTC鑒別診斷、復(fù)發(fā)情況的早期診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評估方面的作用。

DTC的治療可采取全/近全甲狀腺切除術(shù)，并在術(shù)后選擇性進行放射性131I治療和促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。如診斷比較早，DTC預(yù)后情況良好，死亡率可以控制在10%以下。隨訪期間可根據(jù)DTC患者復(fù)發(fā)危險度，選擇性應(yīng)用血清基礎(chǔ)Tg或TSH刺激后的Tg檢測。對已清除全部甲狀腺（手術(shù)和131I治療后）的DTC患者，術(shù)后每6個月需要檢測血清Tg和TgAb水平，并沿用同一種檢測方法以確保檢測結(jié)果的可比性。如在血清中檢測到Tg，往往提示DTC病灶殘留或復(fù)發(fā)可能，可將TSH抑制狀態(tài)下基礎(chǔ)Tg＞1ng/mL、TSH刺激后的Tg＞2ng/mL設(shè)定為截斷值。對Tg有持續(xù)升高的患者，應(yīng)考慮甲狀腺組織或腫瘤生長復(fù)發(fā)的可能性，并結(jié)合頸部超聲等其他檢查進一步評估。

血清Tg的濃度主要由三個因素決定：已有的甲狀腺分化組織的大小、甲狀腺的損傷程度（如外傷及炎癥等）及激素影響（如TSH、人絨毛膜促性腺激素hCG及TSH受體抗體TgAb等）。Molina教授指出：“因TSH水平是血清Tg濃度的主要調(diào)節(jié)物，不了解患者TSH狀態(tài)很難解釋血清Tg值。當(dāng)過量抗原超過抗體結(jié)合能力，會發(fā)生鉤狀效應(yīng)（hookeffect），導(dǎo)致血清Tg濃度過高（＞1000ug/L）時，檢測結(jié)果反而明顯偏低。建議使用二步法以盡量避免鉤狀效應(yīng)。”

此外，因受碘攝取影響，血清Tg參考范圍具有地區(qū)敏感性。選擇受體對象進行正常Tg參考范圍評估時還應(yīng)考慮：是否有吸煙史、甲狀腺疾病的個人或家族史、出現(xiàn)甲狀腺自身抗體（TgAb和/或TPOAb）、出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂（血清TSH水平＜0.5mU/L或＞2.0mU/L）等。而甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進和甲狀腺腺瘤導(dǎo)致的假陽性也會使其水平發(fā)生變化。

目前，大多數(shù)實驗室采用的都是比較先進的免疫分析法，其中，相較于放射免疫分析（RIA），酶免疫分析檢測（EIA）具有更短的孵化周期、更大的血清水平動態(tài)變化范圍，以及更穩(wěn)定的試劑，因此使用頻率更高。若DTC患者中檢測到Tg自身抗體TgAb，會影響Tg免疫分析法檢測值，尚無檢測方法可保證不受其干擾。

Molina教授表示：“臨床上，Tg檢測應(yīng)參照CRM-457國際標(biāo)準(zhǔn)，但不同方法檢測血清Tg濃度時仍有較大差別。實驗室在改變Tg檢測方法前必須通知臨床醫(yī)師，以便對DTC患者重新設(shè)立基線。同時，利用超敏感方法提高檢測的功能敏感性，達(dá)到盡可能低的濃度表達(dá)，理想標(biāo)準(zhǔn)為小于0.2ng/ml。”

輔助MTC診斷與隨訪

當(dāng)前，外科手術(shù)是MTC的主要治療手段，但MTC通常無典型癥狀，術(shù)前評估腫瘤侵犯的程度對選擇手術(shù)時機非常重要。2015年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南推薦血清Calcitonin及癌胚抗原（CEA）的聯(lián)合檢測，其對MTC早期診斷、治療監(jiān)測、判斷手術(shù)效果和觀察腫瘤復(fù)發(fā)等具有重要意義。

Calcitonin在人體中由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞產(chǎn)生，其主要功能與甲狀腺旁激素（PTH）作用相反，兩者共同作用以調(diào)節(jié)血鈣濃度相對穩(wěn)定。“作為MTC特異性的腫瘤標(biāo)志物，Calcitonin可作為MTC診斷及判斷手術(shù)療效和術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)。”Molina教授指出，“須注意，在橋本甲狀腺炎、良性C細(xì)胞增生、高血鈣、慢性腎功能衰竭等某些良性疾病以及奧美拉挫和糖皮質(zhì)激素治療中，Calcitonin水平也會有所升高。”

Calcitonin基線水平能夠鑒別診斷MTC和C細(xì)胞增生。術(shù)前Calcitonin基礎(chǔ)水平提示了腫瘤的負(fù)荷量，預(yù)示著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。ATA指南提出，應(yīng)根據(jù)Calcitonin的水平?jīng)Q定頸淋巴結(jié)的清掃范圍，當(dāng)Calcitonin水平大于200pg/mL時，提示100%有MTC存在，建議進行雙側(cè)預(yù)防性的頸淋巴結(jié)清掃；當(dāng)血清Calcitonin為100~200pg/ml時，則提示可能存在MTC。因此，對甲狀腺結(jié)節(jié)患者進行血清Calcitonin篩查有利于早期診斷MTC。Molina教授表示：“Calcitonin同時可作為術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，在全部甲狀腺切除后，Calcitonin水平持續(xù)升高則說明有殘余腫瘤組織形成，術(shù)后Calcitonin激發(fā)試驗亦可幫助評估腫瘤切除的徹底性。”

ATA指南指出，MTC術(shù)后患者血清Calcitonin水平倍增時間反映了病變進展程度，與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。當(dāng)倍增時間少于6個月時，患者5年及10年的生存率分別為25%及8%；若為6~24個月，患者生存率為92%及37%；而超過24個月時，生存率將近100%。指南建議凡是術(shù)后Calcitonin水平高于正常的患者，每半年應(yīng)進行Calcitonin檢測并計算倍增時間。