甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、甲狀腺濾泡癌(FTC)占甲狀腺癌的90%以上，由于它們?cè)谝欢ǔ潭壬媳Ａ袅思谞钕贋V泡上皮細(xì)胞的功能，被稱為分化型甲狀腺癌(DTC)。DTC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致DTC患者死亡的重要原因，然而關(guān)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的診治工作仍面臨一些困難。

★一、DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估★

DTC大部分進(jìn)展緩慢，10年生存率很高，但某些組織學(xué)亞型（PTC的高細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型、彌漫硬化型、實(shí)體亞型和FTC的廣泛浸潤(rùn)型等）的DTC容易發(fā)生甲狀腺外侵犯、血管侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高、預(yù)后相對(duì)較差[1]。DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移為其致死的主要因素。因此，在DTC的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估就顯得更為重要。

2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南根據(jù)新近有關(guān)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、血管侵犯程度及分子病理特征(但是，如BRAF、TERT等基因突變情況未常規(guī)納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系)等的研究，進(jìn)行了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層[2]，如圖1所示。

DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是由多種因素所致，除了2015ATA指南提出的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素外，治療方式也與DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，包括手術(shù)方式采用單側(cè)腺葉切除而不是全甲狀腺切除術(shù)、腫瘤無(wú)法完全切除、診治時(shí)間的延遲(包括手術(shù)及131I治療)等。

★二、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的多學(xué)科綜合治療★

DTC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，可能為原先治療后仍然殘留的DTC病灶，也可能是曾治愈的DTC再次出現(xiàn)了病情的進(jìn)展。局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可發(fā)生于甲狀腺殘留組織、頸部軟組織和淋巴結(jié)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可發(fā)生于肺、骨、腦和骨髓等。

對(duì)于局部或遠(yuǎn)處病灶復(fù)發(fā)/持續(xù)存在、轉(zhuǎn)移時(shí)，2015AHA指南[2]治療方案優(yōu)先等級(jí)(按次序)依次為：手術(shù)切除用于可能治愈患者的局部病灶；131I治療用于放射性碘反應(yīng)的病灶；體外放射治療、其他定向治療方法（如酒精消融、熱消融等），以及甲狀腺激素（TSH）抑制治療用于病情穩(wěn)定或病情進(jìn)展緩慢的無(wú)癥狀患者；分子靶向藥物的綜合治療(最好是使用FDA批準(zhǔn)的或已參與臨床試驗(yàn)的藥物)用于明顯進(jìn)展的難治性患者。最終采取的治療方案必須考慮患者的一般狀態(tài)、合并疾病和既往對(duì)治療的反應(yīng)。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC中，一種特殊類型為病灶不攝碘的碘難治性甲狀腺癌(RAIR-DTC)，主要處置方案為手術(shù)切除、外照射治療，部分可通過(guò)適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施提高或恢復(fù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶攝取131I能力、分子靶向治療以及TSH抑制治療下隨診觀察等[4]。提高或恢復(fù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的攝取131I能力的常見(jiàn)措施包括：

1)嚴(yán)格禁碘、使用重組人TSH及碳酸鋰；

2)維甲酸：可使失分化的RAIR-DTC細(xì)胞恢復(fù)攝131I功能，其輔助131I治療的有效率為30%-40%；

3)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激動(dòng)劑：可通過(guò)誘導(dǎo)分化、促進(jìn)攝碘而增加RAIR-DTC對(duì)131I治療的敏感性，如羅格列酮。

4)司美替尼：為MAPK激酶MEK1、MEK2的抑制劑，可有效增加病灶對(duì)131I的攝取及滯留，尤其是伴有RAS基因突變的患者。

★三、DTC的分子靶向藥物治療★

1.DTC分子靶向治療的分子機(jī)制

分子靶向治療是根據(jù)參與腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等生理過(guò)程的致癌位點(diǎn)而研制出的治療手段，主要機(jī)制是靶向藥物與致癌位點(diǎn)特異性地結(jié)合從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡，而且不傷害腫瘤細(xì)胞周圍正常組織細(xì)胞。目前證實(shí)的與DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)的分子機(jī)制主要包括：

1)有絲分裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(MAPK/ERK)信號(hào)通路和磷脂酰肌醇-3激酶/蘇氨酸絲氨酸激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路的異常激活，對(duì)甲狀腺癌的發(fā)生、增殖及轉(zhuǎn)移起到至關(guān)重要的作用[5]。如通過(guò)RET/PTC重排、RAS基因突變、BRAF基因突變可異常激活MAPK/ERK信號(hào)通路；

2)CTNNB1(β-catenin基因)突變、Wnt/β-Catenin信號(hào)通路激活[6]；

3)BRAF與TGFβ信號(hào)通路的協(xié)同作用，BRAF基因突變的細(xì)胞更易發(fā)生TGFβ誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而后者是腫瘤侵犯及轉(zhuǎn)移的必備條件，BRAFV600E下調(diào)NIS的表達(dá)、抑制碘攝取的作用依賴于TGFβ信號(hào)通路[7]；

4)表觀遺傳沉默，表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑等，阻礙基因啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄從而導(dǎo)致基因沉默。如NIS、TSHR、pendrin、SL5A8和TTF-1等基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化使這些基因mRNA表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致甲狀腺癌病灶失去攝碘能力[8]。

分子靶向治療是近年腫瘤臨床治療研究的熱點(diǎn)。Nikiforov等[9]的研究顯示在DTC的治療過(guò)程中，其分子靶點(diǎn)主要包括酪氨酸激酶受體RET蛋白和NTRK1蛋白，G蛋白H-RAS、K-RAS和N-RAS。80%的DTC的發(fā)生途徑為RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-絲裂原活化蛋白激酶（MARP）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

2.DTC治療常見(jiàn)分子靶向治療藥物

目前小分子酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑等是DTC臨床治療中最常用的分子靶向治療藥物。

DTC的分子靶向治療雖然起步較晚，但新發(fā)現(xiàn)的分子靶點(diǎn)越來(lái)越多，與之對(duì)應(yīng)的靶向藥物也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，如索拉非尼（Sorafenib，BAY43-9006）、莫替沙尼（Motesanib，AMG706）、AZD6244（ARRY-142886）、哌立福辛（Perifosine）、伏林司他（Vorinostat）等，其發(fā)展?jié)摿Σ豢上蘖俊?/p>

索拉非尼是第一個(gè)完成Ⅲ期臨床研究的DTC治療分子靶向藥物。研究提示索拉非尼能顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期。2017年3月，CFDA批準(zhǔn)索拉非尼可用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的進(jìn)展性RAIR-DTC。研究顯示，應(yīng)用低劑量(200mg/次，每天2次)索拉非尼亦可獲得療效，且不良反應(yīng)相對(duì)較輕、提高了患者的依從性并降低了醫(yī)療費(fèi)用。

今年索拉非尼被列入國(guó)家醫(yī)保乙類藥品目錄，將顯著降低晚期DTC患者治療費(fèi)用，為他們帶去更多治療機(jī)會(huì)和生存希望。

3DTC分子靶向治療的適應(yīng)癥和療效評(píng)價(jià)

手術(shù)、131I以及TSH抑制治療無(wú)效或存在治療禁忌的進(jìn)展性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者可考慮接受分子靶向藥物治療。

如何評(píng)價(jià)DTC靶向治療療效呢？專家推薦使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)DTC治療療效，與WHO、RECIST傳統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)相比，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)一致性更好，且mRECIST反應(yīng)與患者生存相關(guān)，能在治療后早期準(zhǔn)確地反映腫瘤療效。

總結(jié)

近年來(lái)DTC發(fā)病率逐年升高，但其死亡率始終無(wú)明顯變化，主要原因?yàn)橹滤涝驗(yàn)镈TC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，而臨床上對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的評(píng)估策略、治療手段等問(wèn)題仍存有爭(zhēng)議。2015ATA指南推薦根據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、血管侵犯程度及分子病理特征對(duì)DTC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估；對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC患者，推薦采用手術(shù)切除、131I治療、體外放射治療、TSH抑制治療、分子靶向綜合治療。

分子靶向治療是近年來(lái)DTC治療的研究熱點(diǎn)。應(yīng)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的分子靶向治療藥物涵蓋多激酶抑制劑、選擇性激酶抑制劑等多種藥物，如索拉非尼。近來(lái)具有潛在應(yīng)用前景的DTC靶向藥物越來(lái)越多，我們期待有更多靶向藥物能用于臨床實(shí)踐，為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC患者帶來(lái)福音。