甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物療法

　　ATD 治療 Graves 病的緩解率 30%-70% 不等，平均 50%。適用于病情輕，甲狀腺輕、中度腫大的甲亢病人。年齡在 20 歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者均宜采用藥物治療。

　　服用劑量

　　一般情況下治療方法為：MMI 30-45㎎/天或 PTU 300-450㎎/天，分三次口服，MMI 半衰期長(zhǎng)，可以每天單次服用。當(dāng)癥狀消失，血中甲狀腺激素水平接近正常后逐漸減量。

　　由于 T4 的血漿半衰期 7 天，加之甲狀腺內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺激素釋放約需要兩周時(shí)間，所以 ATD 開(kāi)始發(fā)揮作用多在 4 周以后。減量時(shí)大約每 2-4 周減藥一次，每次 MMI 減量 5-10㎎/天（PTU 50-100㎎/天），減至最低有效劑量時(shí)維持治療，MMI 約為 5-10㎎/天，PTU 約為 50-100㎎/天，總療程一般為 1-1.5 年。

　　近年來(lái)提倡 MMI 小量服用法，即 MMI15-30㎎/天。治療效果與 40㎎/天相同。治療中應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)甲狀腺激素的水平。但是不能用 TSH 作為治療目標(biāo)。因?yàn)?TSH 的變化滯后于甲狀腺激素水平 4-6 周。阻斷-替代服藥法（block-and-replace regimens）是指啟動(dòng)治療時(shí)即采用足量 ATD 和左甲狀腺素并用。其優(yōu)點(diǎn)是左甲狀腺素維持循環(huán)甲狀腺激素的足夠濃度，同時(shí)使得足量 ATD 發(fā)揮其免疫抑制作用。該療法是否可以提高 ATD 治療的緩解率還有爭(zhēng)議，該服藥法未被推薦使用。

　　停藥時(shí)甲狀腺明顯縮小及 TSAb 陰性者，停藥后復(fù)發(fā)率低；停藥時(shí)甲狀腺仍腫大或 TSAb 陽(yáng)性者停藥后復(fù)發(fā)率高。復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥后 3-6 個(gè)月內(nèi)。在治療過(guò)程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大時(shí)可酌情加用左甲狀腺素或甲狀腺片。

　　ATD的副作用

　　抗甲狀腺藥物的副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等。MMI 的副作用是劑量依賴性的；PTU 的副作用則是非劑量依賴性的。兩藥的交叉反應(yīng)發(fā)生率為 50%。發(fā)生白細(xì)胞減少（＜4.0×109/L），通常不需要停藥，減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細(xì)胞藥物，如維生素B4、鯊肝醇等。

　　特殊病理類型甲狀腺微小癌診治

　　在世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)甲狀腺癌的分類中，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）被分為15 個(gè)亞型，除甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinomas，TMC）是根據(jù)腫瘤的大小定義以外，其余均為單獨(dú)的病理亞型。由于對(duì)TMC 的判斷僅僅取決于甲狀腺腫瘤病灶的大小，并不涉及是否存在局部的浸潤(rùn)和侵犯、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，更未考慮TMC 病人的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層，所以不同TMC 病人的治療轉(zhuǎn)歸和自然結(jié)局千差萬(wàn)別。鑒于此，本文結(jié)合文獻(xiàn)及筆者經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)TMC 不同的臨床病理類型探討其診治方法。

　　1 TMC 的病理類型

　　絕大多數(shù)的TMC 是甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTMC），占65.0% ～99.0%，其他病理類型如甲狀腺微小濾泡癌（follicular thyroid microcarcinoma，F(xiàn)TMC）和甲狀腺微小髓樣癌（medullary thyroid microcarcinoma，MTMC）相對(duì)較少，而PTMC 中的病理亞型如濾泡變異型（follicular  variant papillary thyroid microcarcinoma，F(xiàn)VPTMC）、高細(xì)胞亞型（tall cell variants，TCV）、彌漫硬化亞型（diffuse sclerosing variant，DSV）以及FTMC 中的嗜酸細(xì)胞型（hurthle cell microcarcinomas，HCMC）則更少。

　　其中TCV、DSV、HCMC 均屬于高度惡性的病理類型。雖然通常認(rèn)為TMC 和FVPTMC 的臨床特點(diǎn)相似，但可能不盡然，Singhal等研究SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)庫(kù)的資料發(fā)現(xiàn)，1988-2010 年的30 926例PTMC 病例中有8697 例為FVPTMC，占28.1%；FVPTMC 病人的多病灶性腫瘤的發(fā)生率明顯高于PTMC 病人（35.4% vs. 31.7%，P<0.01），但PTMC 病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較FVPTMC 病人高（6.8%vs. 3.6%，P<0.01）。Kuo 等研究SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)資料發(fā)現(xiàn)，1988-2009 年有371 例FTMC、193 例HCMC、22 174 例PTMC，F(xiàn)TMC 和HCMC 病人的頸部以外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為PTMC 的8 倍（4.1% vs. 0.5%，P<0.001），而10 年疾病特異性存活率略低于PTMC病人（95.4% vs. 99.3%，P<0.001），但與手術(shù)方式（甲狀腺腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)）無(wú)關(guān)。

　　Kuo 等在SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的TMC 病例中還發(fā)現(xiàn)97例TCV 和90 例DSV，與PTMC 相比，侵襲性高的TCV 和DSV 具有腫瘤直徑?。?.1 mm vs. 5.3 mm，P<0.001)、多病灶腫瘤發(fā)生率低（47.2% vs. 34.0%，P=0.018）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（57.1% vs. 33.1%，P=0.007）和甲狀腺外侵犯發(fā)生率（13.3%～27.8% vs.6.1%，P<0.001)高等特點(diǎn)，但存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　Fardella等分析1992-2003 年治療的118 例TMC 病人資料發(fā)現(xiàn)，TMC 病人的平均腫瘤直徑為8.6 mm，其中116 例（98.3%）為PTMC，包括109 例高分化型和7 例中分化型。

　　Baudin 等回顧性分析1962-1995 年治療的281 例TMC 病例資料，腫瘤直徑為1～10（5.9&plusmn;3.3）mm，其中PTMC 為247 例（87.9%），F(xiàn)TMC 為34 例（12.1%）；112 例（39.9%）有多病灶腫瘤；92 例以腫瘤轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，包括89例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、2 例肺轉(zhuǎn)移、1 例骨轉(zhuǎn)移。

　　TMC在濾泡型甲狀腺癌（FTC）中的比例與FTMC 在TMC 中所占的比例相近，Collin 等分析1956-1990 年的65 例FTC 病例發(fā)現(xiàn)，其中7 例為TMC，占10.7%，并認(rèn)為FTC 的預(yù)后因腫瘤浸潤(rùn)的程度而不同，包膜浸潤(rùn)是微小浸潤(rùn)、血管浸潤(rùn)是中度浸潤(rùn)，廣泛浸潤(rùn)的結(jié)局最差，而當(dāng)腫瘤直徑>4 cm 時(shí)，預(yù)后同樣也較差。

　　趙文和等回顧性分析了1997-2006 年治療的311 例TMC 病例資料，其中299 例（96.2%）為PTMC，11 例(3.5%)為FTMC，1 例（0.3%）為MTMC，但未發(fā)現(xiàn)TMC 的不同病理類型和手術(shù)治療方法影響其預(yù)后。

　　甲狀腺髓樣癌（MTC）來(lái)源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C 細(xì)胞），與PTMC 不同，MTC 可分為RET 原癌基因突變導(dǎo)致的遺傳性MTC 和散發(fā)性MTC。Kazaure等通過(guò)分析SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)1988-2007 年的310 例MTMC 病例資料，認(rèn)為MTMC 具有較多與預(yù)后不良相關(guān)的因素；MTMC 的平均腫瘤直徑為5.7mm；31.0%為多病灶腫瘤，7.8%有甲狀腺外的浸潤(rùn)；在切除頸部淋巴結(jié)的176 例中，65 例（36.9%）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；有甲狀腺外的浸潤(rùn)或頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例約占20.0%，且5.0%發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　腫瘤局限在甲狀腺內(nèi)、有甲狀腺外浸潤(rùn)或頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTMC 病例中，10 年的總存活率分別為96.0%、87.0%和50.0%（P<0.001）。與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨(dú)立判斷指標(biāo)是甲狀腺外浸潤(rùn)和腫瘤大小，腫瘤直徑為5 mm 時(shí)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率≥23.0%，且隨腫瘤直徑的增加而增加。Kazaure等還研究發(fā)現(xiàn)，MTMC 發(fā)病率在研究的年限中呈增加的趨勢(shì)，1988-2007 年中MTMC 的病例數(shù)增加了39.0%。這與預(yù)防性甲狀腺切除有關(guān)。

　　遺傳性MTC 主要是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）綜合征，包括MENⅡa、MENⅡb 及家族性MTC 等。預(yù)防性切除遺傳性MTC 病人的甲狀腺，是由于其與大多數(shù)PTMC 的惰性過(guò)程不同，C 細(xì)胞增生（C-cell hyperplasic，CCH）后形成甲狀腺實(shí)質(zhì)中的多灶性C 細(xì)胞簇，可能是TMC 的先期。

　　2 特殊病理類型TMC的治療

　　由于特殊病理類型TMC 不多見(jiàn)，治療可以參照指南推薦的TMC 治療方法。2015 年版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南中，強(qiáng)烈推薦對(duì)有細(xì)胞學(xué)證據(jù)的甲狀腺惡性腫瘤進(jìn)行手術(shù)治療。

　　然而，對(duì)于PTMC 等惡性程度較低的病例，在沒(méi)有證據(jù)支持存在轉(zhuǎn)移、局部浸潤(rùn)、細(xì)胞學(xué)的侵襲性等情形下，可選擇不立即手術(shù)切除而是積極觀察隨訪的策略。采取此策略的情況還包括：病人的全身狀況差可能導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、因心肺疾病等而預(yù)期壽命短、存在較甲狀腺手術(shù)更需要優(yōu)先考慮的其他治療或外科手術(shù)等。

　　PTMC 手術(shù)治療的效果較好，疾病特異性病死率<1%，局部復(fù)發(fā)率為2%～6%，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為1%～2%。但2015 年版ATA 指南并未繼續(xù)強(qiáng)調(diào)積極手術(shù)治療PTMC，而是建議將積極觀察隨訪作為替代選項(xiàng)。其原因?yàn)?，?dǎo)致PTMC 療效好的原因可能是其本身的惰性生物學(xué)行為，而不是手術(shù)治療的有效性。

　　關(guān)于PTMC 觀察策略的前瞻性研究也在一定程度上提供了證據(jù)。還有其他一些支持不立即手術(shù)治療的理由，例如，手術(shù)治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，病人術(shù)后可能須終生采用甲狀腺替代治療，手術(shù)對(duì)病人有心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至病人因工作、家庭、朋友等因素而暫時(shí)不愿手術(shù)等。

　　須指出，采用觀察策略并不是排斥手術(shù)治療，而是選擇必要的時(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)治療。更重要的是，觀察策略的實(shí)施，醫(yī)患雙方須進(jìn)行足夠充分的溝通。美國(guó)紐約紀(jì)念醫(yī)院（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）正在進(jìn)行由PTMC 病人自主選擇觀察策略的研究，且病人在密切隨訪的過(guò)程中可以隨時(shí)改變決定。

　　在初始手術(shù)方式選擇方面，對(duì)于有甲狀腺外擴(kuò)散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌病人，推薦初次手術(shù)選擇甲狀腺全或近全切除術(shù)，盡量去除所有的原發(fā)腫瘤。如TMC 是單發(fā)病灶、局限在甲狀腺的腺葉內(nèi)、臨床判斷無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)甲狀腺外擴(kuò)散的證據(jù)、無(wú)頭頸部放射治療史、無(wú)甲狀腺癌家族史、沒(méi)有切除對(duì)側(cè)葉的證據(jù)等前提下，2015年版ATA 指南強(qiáng)烈推薦行甲狀腺葉切除術(shù)。如果選擇病人恰當(dāng)，腺葉切除與全甲狀腺切除的臨床治療效果相似。

　　Adam 等采用美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（National Cancer Database）1998-2006 年的資料分析甲狀腺的手術(shù)范圍對(duì)甲狀腺癌預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)61 775 例甲狀腺手術(shù)中有甲狀腺全切除54926 例，甲狀腺腺葉切除6849 例，雖然甲狀腺全切除的病例較腺葉切除者有更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（7.0% vs. 27.0%，P<0.001）、甲狀腺外浸潤(rùn)（5.0%vs.16.0% ，P<0.001）和多病灶腫瘤（29.0% vs.44.0%，P<0.001），但隨訪82（60～179）個(gè)月發(fā)現(xiàn)，甲狀腺全切除術(shù)與腺葉切除術(shù)對(duì)腫瘤直徑為1.0～4.0 cm 病人的總存活率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　對(duì)于有基因突變和降鈣素水平作為依據(jù)的遺傳性MTMC，可進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除，但散發(fā)性MTMC 的手術(shù)范圍仍有爭(zhēng)論。由于MTMC 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高，甚至手術(shù)后降鈣素水平仍不下降，只有盡早完整去除腫瘤和受累的淋巴結(jié)才有治愈的可能。

　　PTMC 病人術(shù)后進(jìn)行131I 放射治療以清除殘余正常甲狀腺組織（即清甲治療）的價(jià)值，取決于病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，須根據(jù)臨床資料、術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行判斷。2009 年、2015 年版ATA 指南以及2012 年我國(guó)指南的推薦為，如果PTMC 局限于甲狀腺內(nèi)，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)論病灶是單發(fā)還是多發(fā)，均不必清甲治療。

　　因?yàn)閷?duì)于低危的PTMC 病人，術(shù)后清甲治療對(duì)減少疾病特異性復(fù)發(fā)的幫助不大。TMC 病人術(shù)后還須進(jìn)行TSH 抑制治療，TSH 中度抑制（0.1 mU/L 至正常下限）可能對(duì)低危風(fēng)險(xiǎn)的TMC 已經(jīng)足夠，抑制TSH 至<0.1 mU/L 的獲益并不多，而且增加了骨質(zhì)疏松等副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

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