亞臨床甲狀腺功能異常與精神障礙

　　甲狀腺功能障礙與精神障礙是常見的兩個不同范疇的疾病，曾經(jīng)在人們看來簡直是風(fēng)馬牛不相及。

　　然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步，科學(xué)家們也逐漸在兩者之間找到了許多蛛絲馬跡，原來二者并非形同陌路，并產(chǎn)生了一個新的概念：軀體疾病所致精神障礙。

　　目前比較確定的是臨床型甲亢（減）與精神疾患的關(guān)系，臨床型甲狀腺功能亢進（甲亢）的患者，既可以表現(xiàn)出失眠、話多、煩躁、焦慮、易激動甚至出現(xiàn)幻覺和被害妄想癥等精神癥狀，也可表現(xiàn)出類似抑郁的癥狀，比如淡漠、困倦、假性癡呆等。

　　臨床型甲狀腺功能減退（甲減）的患者，可以表現(xiàn)出情感淡漠、抑郁、認(rèn)知障礙、反應(yīng)遲鈍、焦慮等癥狀，甲減也證實與難治性抑郁癥有關(guān)[1]。

　　不僅如此，心境障礙可導(dǎo)致甲減，驚恐障礙可導(dǎo)致甲亢[2]，說明兩者互為因果。

　　那么問題來了，二者的聯(lián)系是如何建立起來的？亞臨床型的甲亢（減）與精神障礙是否也有類似關(guān)聯(lián)？

　　早在上世紀(jì)60年代，Jellinek發(fā)現(xiàn)因甲減導(dǎo)致的粘液性水腫的病人出現(xiàn)了抽搐、昏迷、癡呆以及情緒發(fā)作的癥狀，提出了甲狀腺功能異常能導(dǎo)致精神障礙的猜想[3]。隨后，Whybrow[4]通過客觀的心理測量發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能障礙的患者精神癥狀會發(fā)生改變，強化了這個猜想。

　　到了上世紀(jì)80年代末，Kjellman[5]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，急性重度抑郁發(fā)作患者的24小時血清TSH顯著降低，而達到臨床緩解期時，TSH恢復(fù)正常。盡管本實驗并沒有找出導(dǎo)致TSH變化的原因，但使得探究二者的關(guān)系深入到了激素層面。

　　后來Fava[6]對前人從內(nèi)分泌角度對抑郁癥患者的各神經(jīng)肽的生物學(xué)行為研究總結(jié)認(rèn)為：重度抑郁癥是多種內(nèi)分泌疾病的并發(fā)癥，對于器質(zhì)性抑郁癥患者治療原發(fā)疾病可能比抗抑郁治療更有效。第一次從內(nèi)分泌角度提出了治療精神疾患的設(shè)想。

　　90年代，Haggerty[7]在重度抑郁及雙相障礙的部分患者中存在抗甲狀腺球蛋白和抗微粒體抗體，而與其他類別的精神疾病相比，雙向情感障礙的患者抗甲狀腺抗體滴度更高。

　　盡管這項研究并未闡釋精神障礙與抗甲狀腺抗體的因果關(guān)系，亦不能證明抗甲狀腺抗體對精神障礙的特異性，但率先從自身免疫的角度為二者搭建了橋梁。Harris[8]的一項長期隨訪研究表明，TPOAb陽性的孕婦在生產(chǎn)后發(fā)生亞臨床自身免疫性甲狀腺炎和抑郁癥的概率大于陰性孕婦。

　　Oomen[9]應(yīng)用病例對照研究證實：TPOAb陽性伴（或不伴）TSH>4mU/L的患者可導(dǎo)致快速循環(huán)型雙向障礙。人們的目光從此引向了亞臨床甲狀腺功能障礙相關(guān)的精神障礙研究。

　　目前的研究尚未能確定亞臨床甲亢與焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙存在關(guān)聯(lián)[10-12]，分析原因可能有：

　　無癥狀人群（包括患者及健康人）中存在亞甲亢的比例較低，導(dǎo)致亞臨床甲亢的樣本量非常少，不具備代表性，即時是使用前瞻性研究觀察精神疾患發(fā)病率，統(tǒng)計數(shù)據(jù)可信度也低 。

　　存在精神癥狀的患者更多的是臨床甲亢而非亞臨床甲亢，因此這方面的樣本也偏低，使用回顧性研究時也難保證可信度。

　　可能兩者本身并無相關(guān)性。

　　相對而言，亞臨床甲減和精神障礙的研究則比較成熟。

　　有較多的研究發(fā)現(xiàn)，情感障礙的患者，尤其是老年女性，在接受鋰鹽治療時，有較高的甲減發(fā)病率，盡管部分患者出現(xiàn)了抗甲狀腺抗體，但這并不意味著自身免疫是罪魁禍?zhǔn)?，影響發(fā)病的因素還包括鋰鹽使用的時間和患者年齡[13-14]。在老年人中，亞臨床甲減會增高抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險，而此時并不會出現(xiàn)典型的甲減癥狀，因此老年人的甲功篩查顯得尤為重要[15]。

　　一項針對兒童的研究顯示，有關(guān)雙向情感障礙的兒童行為量表評分（CBCL-DP）≥2.5標(biāo)準(zhǔn)差的患兒與健康患兒相比，有更高的亞臨床甲減發(fā)病率[16]。

　　最新的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢的患者與健康人相比，患有抑郁癥狀及抑郁發(fā)作的顯著增高[17]?；仡櫺匝芯恳沧C實，重度抑郁的患者血清TSH會輕度升高，達到亞臨床甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。一項國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，Graves病患者經(jīng)131I治療后出現(xiàn)的亞臨床甲減增加了抑郁癥的發(fā)病率[19]。

　　另有一些研究獨樹一幟的發(fā)現(xiàn)了酒精依賴和亞臨床甲減的關(guān)系，認(rèn)為酒精能直接且不可逆的對甲狀腺產(chǎn)生毒作用，造成亞臨床甲減[20-21]。

　　那么聯(lián)絡(luò)亞甲減與精神障礙的機制如何？很遺憾目前深入的研究極少，而且也只能局限的從自身免疫的角度來闡釋，可能的機制是TPOAb損傷甲狀腺細(xì)胞后導(dǎo)致甲狀腺功能不全，并且甲狀腺素溢出出現(xiàn)短暫性的甲狀腺毒癥，進而HPT軸改變，影響邊緣系統(tǒng)的5-羥色胺和β腎上腺素能受體，從而出現(xiàn)情感改變[22-23]。但這仍然不能確切說明兩者的因果關(guān)系。

　　對于亞臨床的甲減病人，要不要使用甲狀腺素治療呢？有觀點認(rèn)為如果不及時治療亞臨床甲減，可能發(fā)展成為臨床型甲減[24-31]，進而伴發(fā)上述精神癥狀，使用甲狀腺素替代治療后癥狀可以消失[32-34]。

　　當(dāng)前《中國甲狀腺疾病診治指南》對于亞臨床甲減是否應(yīng)該用左旋甲狀腺素替代治療并無強烈推薦，但是引證了美國的專家共識，也就是當(dāng)TSH>10mIU/L時建議使用甲狀腺素，而低于該標(biāo)準(zhǔn)，則只需隨訪。

　　值得借鑒的是，20年前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用左旋甲狀腺素片的亞臨床甲減患者較未使用的在記憶力、強迫癥、分離轉(zhuǎn)換障礙、焦慮、抑郁癥狀、認(rèn)知功能等有明顯改善[35]，近年的文獻也有相關(guān)報道[36-37]。

　　總而言之，不論亞臨床甲亢（減）和焦慮癥、躁狂癥、驚恐障礙等精神疾患的是否相關(guān)，孰因孰果，臨床上總能看到很多兩者共存的病例，尤其是亞臨床甲減合并抑郁癥的患者，既然在使用甲狀腺素治療后抑郁癥狀能得到緩解，那么相比單純使用抗抑郁藥物，運用甲狀腺素可能也是一種新的治療選擇。當(dāng)然，后期還需要更多深入的研究探索兩者之間的作用機制來指導(dǎo)治療。

　　妊娠期甲狀腺疾病的篩查手段及推薦流程

　　妊娠期女性可通過甲狀腺激素的變化與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)來適應(yīng)孕期逐漸增加的代謝需求，這對母嬰健康有重要影響。甲狀腺疾病是妊娠期常見合并癥，幾乎可累及全身各個系統(tǒng)，可導(dǎo)致母體出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、低蛋白血癥、產(chǎn)后出血及產(chǎn)后甲狀腺功能異常等并發(fā)癥，增加孕產(chǎn)婦死亡率。

　　同時可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，造成后代不可逆的神經(jīng)發(fā)育缺陷及智力水平低下，并可致胎兒生長受限、胎兒畸形、死胎、死產(chǎn)，使圍生兒死亡率明顯增高。我們應(yīng)該加強對妊娠期甲狀腺疾病的認(rèn)識，爭取做到早期篩查、及時規(guī)范治療，這對成功管理該疾病及減少不良結(jié)局是必不可少的。本文主要介紹了妊娠期甲狀腺疾病的篩查手段及推薦流程，力為圍產(chǎn)保健提供一定參考信息，但各學(xué)界對此意見不一。

　　一、背景

　　國內(nèi)報道妊娠期甲狀腺功能亢進（hyperthyroidism during pregnancy，簡稱妊娠期甲亢）的患病率約為0.1%~0.2%，與國外所報道的0.1%~0.4%接近；其中臨床甲亢占妊娠期甲亢的比例約為40%，亞臨床甲亢約為60%。妊娠期甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism during pregnancy，簡稱妊娠期甲減）中，臨床甲減患病率約為0.5%，亞臨床甲減患病率約為4%~8%。在全球范圍內(nèi)碘攝入不足仍是甲狀腺疾病最常見的原因，但在碘攝入充足的地區(qū)，絕大多數(shù)甲狀腺疾病是由自身免疫導(dǎo)致的，其中包括橋本甲狀腺炎與彌漫性毒性甲狀腺腫（Grave’s病，GD）。

　　有研究發(fā)現(xiàn)早期篩查出甲狀腺功能異常并及時治療，能有效的降低母嬰發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險。但也有研究指出由于缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究，目前尚不能明確接受左旋甲狀腺素*1evo-thyroxine，L-T4）治療與改善不良結(jié)局之間的關(guān)系，如對甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陰性的亞臨床甲減孕婦是否需要接受L-T4治療，或者L-T4治療對減少母嬰并發(fā)癥是否有效等，上述因素也是導(dǎo)致甲狀腺疾病進行普查備受爭議的核心問題。雖然目前仍缺乏L-T4干預(yù)的前瞻性隨機研究，但考慮到妊娠期甲狀腺疾病可能的不良影響，我們?nèi)詰?yīng)重視孕期甲狀腺疾病的篩查與處理?，F(xiàn)就其篩查手段與推薦流程綜述如下。

　　二、妊娠期甲狀腺疾病的篩查適用人群

　　研究顯示所有接受篩查的孕婦中，約0.3%~0.5%為臨床甲減，2.0%~2.5%為亞臨床甲減，0.1%~0.4%為妊娠期甲亢?；谥袊巳旱囊豁椦芯匡@示在孕早期和孕中期對所有孕婦進行促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）、TPOAb的篩查與只對高危人群進行篩查相比，前者對早期診療的價值更大。若只針對高危人群進行篩查，有系統(tǒng)評價顯示高達49%的甲狀腺疾病會被漏診。

　　國內(nèi)報道提出，在孕早期對高危人群進行篩查，約82.4%亞臨床甲減、58.3%甲亢（其中28.6%為臨床甲亢，71.4%為亞臨床甲亢）、73.3%孤立性低T4血癥會被漏診。Negro等發(fā)現(xiàn)在孕中期約72.4%甲減（其中7.1%為臨床甲減，92.9%為亞臨床甲減），84.2%甲亢（其中68.7%為臨床甲亢，31.3%為亞臨床甲亢），52.6%的孤立性低T4血癥會被漏診。

　　同時，大量研究也發(fā)現(xiàn)，相比于只篩查高危人群或者不進行篩查，孕早期針對所有孕產(chǎn)婦篩查甲狀腺疾病會獲得更大的成本效益。一項納入4562例人群的隨機對照試驗指出全面普查與只篩查高危人群相比并不能顯著降低不良結(jié)局的發(fā)生，但是僅對高危人群進行篩查則會漏診大多數(shù)的患者。

　　綜上,是否對所有婦女在計劃妊娠前常規(guī)篩查甲狀腺疾病尚存爭議，但據(jù)目前各項研究報道，以及美國甲狀腺學(xué)會（2011）、美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會（2007）、內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（2012）均普遍傾向于僅對高危人群和計劃懷孕婦女檢查血TSH，而不是對所有的孕婦篩查。但也有一些專家則認(rèn)為，所有孕婦在孕早期均應(yīng)篩查TSH。而我國指南支持有條件的醫(yī)院對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查，包括TSH、FT4、TPOAb。

　　根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會制定的指南，在首次產(chǎn)檢時應(yīng)詢問所有孕婦既往有無甲狀腺功能異常史以及是否服用過抗甲狀腺藥物，同時妊娠期應(yīng)對下列高危人群進行TSH檢測：①既往有甲狀腺功能異常病史或甲狀腺手術(shù)史；②年齡>30歲；③檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異?；蚣谞钕倌[大；④TPOAb抗體陽性；⑤CI型糖尿病或其他自身免疫性疾病；⑥有流產(chǎn)或早產(chǎn)史；⑦有頭頸部放射史；⑧有甲狀腺疾病家族史；⑨病態(tài)肥胖（BMI≥40kg/m2）；⑩使用胺碘酮、鋰或最近使用過碘造影劑；?不孕不育；?居住于碘中等到嚴(yán)重缺乏地區(qū)等。通過對高危人群的進行篩查，提高早期診斷與治療的能力，是可以預(yù)防和改善妊娠甲狀腺疾病的不良妊娠結(jié)局。

　　三、妊娠期甲狀腺疾病的篩查時機

　　甲狀腺素可直接影響胎兒大腦發(fā)育，不同發(fā)育階段母體甲狀腺對腦發(fā)育的作用不同。在妊娠前半期，即20周前，由于胎兒甲狀腺功能尚未建立，大腦發(fā)育所需要的甲狀腺素主要來自母體，尤其是妊娠早期，即12周前，胎兒的甲狀腺素完全由母體提供，母體甲狀腺缺乏可以導(dǎo)致后代的智力發(fā)育障礙。

　　我國指南推薦甲狀腺疾病篩查時機選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進行篩查。也有文獻報道可在12周前進行篩查。在中國不發(fā)達地區(qū)，仍有部分孕婦直到孕中期才進行第一次產(chǎn)檢，同時甲狀腺疾病的病程常持續(xù)于整個孕期，因此若錯過孕早期篩查時機，即使是孕中期再進行甲狀腺疾病的篩查仍是很有意義的。

　　雖缺乏L-T4干預(yù)的前瞻性隨機研究，但迄今的有效數(shù)據(jù)仍證實了其對妊娠期臨床甲減治療的益處。而對于TPOAb陰性的亞臨床甲減患者是否必須用L-T4治療，目前尚無隨機對照臨床試驗的證據(jù)，因此指南不推薦或反對給予治療；如未予治療，應(yīng)每4周檢測1次血清TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕進展到臨床甲減的可能，同時在孕26或孕32周期間至少應(yīng)檢測1次，但這種策略尚無前瞻性研究證實。若僅有TPOAb陽性，但未接受LT4治療的孕婦，在妊娠期間需監(jiān)測甲減發(fā)生的可能，一般在孕期的前半期應(yīng)每4周監(jiān)測1次TSH，同時在孕26或32周期間至少必須檢測1次TSH]。

　　四、妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標(biāo)

　　TSH是評估甲狀腺功能最主要的指標(biāo)，由于妊娠期婦女生理狀態(tài)發(fā)生改變，甲狀腺功能試驗的檢測值與非孕時有所不同。受人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的影響，TSH水平在妊娠早期最低，于妊娠中晚期逐漸升高，但始終低于非妊娠婦女。

　　同時，由于妊娠期血清TSH存在種族差異，并且不同的檢測方法可導(dǎo)致TSH不同的參考值，因此應(yīng)針對碘充足妊娠婦女制定妊娠期特異的TSH參考范圍。美國甲狀腺學(xué)會指南則建議在最佳碘攝入量情況下，應(yīng)針對正常妊娠婦女建立每3個月特異的TSH參考值范圍；若尚未建立參考值，可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠早期（孕1-3個月）為0.1~2.5mU/L。②妊娠中期（孕4~6個月）為0.2~3.0mU/L。③妊娠晚期（孕7-9個月）為0.3~3.0mU/L。

　　雖然TSH是反映妊娠期甲狀腺功能最為準(zhǔn)確的指標(biāo)，也是篩查的最常用指標(biāo)。但在妊娠初期由于hCG升高，可能導(dǎo)致妊娠前半期出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能亢進癥，表現(xiàn)為FT4水平升高伴TSH受抑或無法檢出。妊娠期TSH水平可低至0.03mU/L，甚至低于檢測下限，直到妊娠10~12周隨著hCG濃度的降低，TSH才逐漸開始增加，而FT4水平在妊娠早期較高，在妊娠晚期逐漸呈下降趨勢，所以在孕早期評估甲狀腺功能時還需要結(jié)合FT4。

　　同時低T4血癥會導(dǎo)致后代神經(jīng)智力發(fā)育缺陷，如果僅篩查TSH會漏掉這部分孕婦，故也強調(diào)檢測T4的重要性。不同的檢測方法，F(xiàn)T4的參考范圍變異很大，而且還受碘營養(yǎng)狀況的影響，因此，需建立方法特異且妊娠期特定的FT4參考范圍。目前評估血清FT4水平的最佳方法是將血清樣本透析液或超濾液用固相萃取-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定，但不同單位測出的參考值可能存在差異。

　　目前對于妊娠早期是否需要對所有孕婦進行甲狀腺抗體的篩查尚無充足的證據(jù)支持或是反對。但由于TPOAb陽性是流產(chǎn)、早產(chǎn)等風(fēng)險增加的指標(biāo)之一，并且TPOAb陽性的妊娠婦女出現(xiàn)產(chǎn)后甲狀腺炎的風(fēng)險較大，因此，建議把TPOAb列入篩查的指標(biāo)中。

　　因此，建議將TSH、FT4、TPOAb作為妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標(biāo)。

　　五、妊娠期甲狀腺疾病篩查推薦流程

　　對有條件的醫(yī)院可對全體孕婦開展甲狀腺疾病的篩查，其他的則可僅對高危孕婦篩查。鑒于甲狀腺疾病在妊娠早期即可對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的影響，我國指南推薦篩查時機選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進行篩查。而對于未進行早期篩查的妊娠中晚期孕婦，仍推薦需按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進行篩查，這對改善母嬰不良結(jié)局仍有重要意義。

　　目前對于TPOAb陰性的亞臨床甲減患者是否必須用L-T4治療仍存在爭議，如未接受治療，則推薦每4周檢測1次TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕進展到臨床甲減的可能，同時在孕26或孕32周期間至少應(yīng)檢測1次；若僅有TPOAb陽性，但未予L-T4治療的孕婦，由于妊娠期間有發(fā)生甲減的風(fēng)險，推薦一般在孕期的前半期每4周監(jiān)測1次TSH，同時在孕26或32周期間至少必須檢測1次TSH。現(xiàn)推薦作為妊娠期甲狀腺疾病篩查的指標(biāo)包括TSH、FT4、TPOAb，同時應(yīng)根據(jù)不同孕期建立特異性參考范圍。

　　六、總結(jié)

　　目前關(guān)于妊娠期甲狀腺疾病研究尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對該合并癥的篩查方式、篩查人群以及篩查指標(biāo)等均存在一定爭議。但隨著對妊娠期甲狀腺疾病的認(rèn)識與重視，其篩查策略也在發(fā)生改變，由最初的認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)支持篩查到近年來推薦對高危人群進行篩查，甚至擴展到對全體妊娠期孕婦進行普篩。我國指南推薦甲狀腺疾病篩查時機選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進行篩查。同時建議將TSH、FT4、TPOAb作為妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標(biāo)。相信隨著研究的深入，對妊娠期甲狀腺疾病的篩查方式會更加明確，同時這也迫切需要高質(zhì)量的隨機對照研究以獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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