分析急性喉炎并發(fā)負(fù)壓性肺水腫(negativepressurepulmonaryedema，NPPE)的臨床特點和治療方法，并監(jiān)測其炎性因子的變化情況。
方法
對2010年8月至2015年3月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的急性喉炎并發(fā)NPPE的9例患兒的臨床資料進行分析，并檢測其中8例患兒急性期及恢復(fù)期血清腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6的變化情況。選取10例同期無肺水腫的急性喉炎患兒作為疾病對照組，10例門診健康體檢兒童作為健康對照組。
結(jié)果
(1)NPPE發(fā)生在氣道梗阻解除后8min～2h，表現(xiàn)為梗阻解除后突然發(fā)生呼吸困難、血氧飽和度下降、心率增快、肺部濕啰音。所有患兒經(jīng)機械通氣、限制液體量等治療后肺部濕啰音在6～30h消失，機械通氣時間均<48h，患兒均痊愈出院。(2)NPPE患兒急性期血清TNF-α和IL-6水平顯著高于健康對照組和疾病對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療48h后NPPE患兒TNF-α和IL-6水平均較急性期顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。
結(jié)論
NPPE表現(xiàn)為氣道梗阻解除后不久出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀，及早予以呼吸支持及限制液體量等治療，預(yù)后良好。炎性反應(yīng)可能參與了NPPE的病理過程。
急性喉炎是兒科較常見的疾病，以犬吠樣
咳嗽、聲音嘶啞、吸氣性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，解除氣道梗阻是治療的關(guān)鍵。然而臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分患兒氣道梗阻解除后不久出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸困難、肺部濕啰音增多的現(xiàn)象。既往有國外學(xué)者報道類似的臨床病例，并提出負(fù)壓性肺水腫(negativepressurepulmonaryedema，NPPE)的概念[1，2]，部分文獻(xiàn)也稱之為梗阻后肺水腫(postobstructivepulmonaryedema)。NPPE的發(fā)病機制尚不明確，目前國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報道較少見，本研究對9例NPPE患兒臨床特點、治療及預(yù)后進行分析，并檢測其中8例患兒血清炎性因子的變化情況。
1對象與方法
1.1研究對象
2010年8月至2015年3月我院重癥監(jiān)護室收治急性喉炎并發(fā)NPPE患兒9例，其中男6例，女3例；年齡2歲1個月～4歲3個月。選取同期行氣管插管而無肺水腫的急性喉炎患兒10例作為疾病對照組，男6例，女4例；年齡2歲3個月～4歲10個月；另選取同期健康體檢兒童10例作為健康對照組，男6例，女4例；年齡2歲2個月～5歲。本研究患兒家長均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。
1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)
急性喉炎及喉梗阻的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實用兒科學(xué)》[3]，所有入選的急性喉炎患兒均合并有Ⅱ°及Ⅱ°以上喉梗阻。目前NPPE診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠病史和影像學(xué)。在氣道梗阻解除后不久出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀，結(jié)合肺水腫的影像學(xué)改變可診斷NPPE[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心臟、肺部基礎(chǔ)疾?。欢唐趦?nèi)輸注大量液體導(dǎo)致容量負(fù)荷過重；嚴(yán)重感染性疾病致休克、多臟器功能障礙；吸入性肺炎。
1.3標(biāo)本采集及檢測方法
健康對照組及疾病對照組納入本研究后即抽取靜脈血3ml，NPPE組患兒在發(fā)生肺水腫30min內(nèi)抽取靜脈血3ml，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平，NPPE組患兒治療48h后復(fù)測上述指標(biāo)，其中1例患兒家長拒絕行血清TNF-α和IL-6檢測。
1.4分析指標(biāo)
分析9例NPPE患兒的臨床資料，包括臨床特點、治療、預(yù)后，并對其中8例患兒的血清TNF-α和IL-6進行分析比較。
1.5統(tǒng)計學(xué)處理
采用SPSS13.00軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)&plu
smn;標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，3組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法；治療前后比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1臨床轉(zhuǎn)歸
(1)9例患兒既往體健，無肺部及心臟基礎(chǔ)疾病史，均合并喉梗阻，其中7例患兒入科時即診斷為Ⅲ°喉梗阻，2例患兒入科時為Ⅱ°喉梗阻，予以吸氧、鎮(zhèn)靜、抗炎等治療，病情持續(xù)進展，發(fā)展為Ⅲ°喉梗阻。8例患兒在氣道梗阻解除后(氣管插管)數(shù)分鐘至半小時內(nèi)出現(xiàn)肺水腫，1例患兒在氣道梗阻解除后約2h出現(xiàn)肺水腫。(2)表現(xiàn)為梗阻解除后忽然發(fā)生呼吸困難、血氧飽和度下降、心率增快、肺部濕啰音，4例患兒氣道內(nèi)可見粉紅色泡沫
痰。(3)NPPE患兒X線胸片(圖1)顯示彌漫性間質(zhì)及肺泡浸潤影，提示肺水腫存在。(4)治療：9例均采用機械通氣(PEEP5～8cmH2O，1cmH2O＝0.098kPa)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(地塞米松、甲潑尼龍)，限制液體量至60～80ml/(kg·d)，3例患兒使用利尿劑。肺部濕啰音在6～30h消失，機械通氣時間均<48h。所有病例均痊愈出院。
圖1患兒肺水腫X線胸片
2.23組兒童血清TNF-α和IL-6的比較
NPPE組患兒急性期血清TNF-α和IL-6水平顯著高于健康對照組和疾病對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；與健康對照組相比較，疾病對照組TNF-α和IL-6水平有升高的趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。
2.3NPPE組患兒急性期和治療48h后血清TNF-α和IL-6水平的變化情況
NPPE組患兒治療48h后血清TNF-α和IL-6水平分別為(281.10±47.45)ng/L和(20.04±5.87)ng/L，均較急性期顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t＝9.40、6.59，P均<0.01)。
3討論
NPPE起病急，進展快，短期內(nèi)病情較兇險，延誤治療可使病死率上升至11%～44%，但早期發(fā)現(xiàn)并及時治療能顯著降低病死率[5]。急性上氣道梗阻并發(fā)NPPE發(fā)病率并不低[6，7]，然而由于臨床上認(rèn)識不足，常被漏診或誤診，貽誤治療時機。有研究報道，在需要緊急干預(yù)的上氣道梗阻患者中約11%會發(fā)生NPPE[8]。目前認(rèn)為NPPE有兩種類型，Ⅰ型多于急性氣道梗阻后短期內(nèi)發(fā)生，如急性喉炎、
會厭炎、頸部機械性受壓、氣道異物等，也有學(xué)者報道阻塞性睡眠呼吸障礙可導(dǎo)致NPPE發(fā)生。Ⅱ型較少見，多見于慢性氣道梗阻解除后，如扁桃體或增殖體肥大和上氣道腫瘤手術(shù)后[9]。本研究9例患兒均為Ⅰ型。NPPE的診斷主要依靠上氣道梗阻病史和影像學(xué)改變。在梗阻解除后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、血氧飽和度下降，甚至氣道內(nèi)出現(xiàn)粉紅色泡沫樣痰，胸部影像學(xué)檢查可見肺水腫表現(xiàn)，而心胸比正常。此外NPPE迅速發(fā)生，迅速消除，臨床癥狀及影像學(xué)改變在12～24h改善，也是該病重要診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。NPPE的治療主要是呼吸支持，保持呼吸道通暢，糾正缺氧和維持血流動力學(xué)穩(wěn)定[11]。較高PEEP可改善氧合和減輕肺水腫，通常從
5cmH2O開始，根據(jù)病情再行調(diào)整[12]。關(guān)于糖皮質(zhì)激素在NPPE中的應(yīng)用尚存在爭議，本研究患兒均為急性喉炎患兒，入科后即予以激素減輕喉頭水腫治療。關(guān)于限制液體量及利尿劑的應(yīng)用也存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為NPPE病理為液體分布的改變，循環(huán)血容量并無增加，限制液體量及應(yīng)用利尿劑可能進一步影響循環(huán)和組織灌注，加重組織缺氧[13]，但也有成功搶救的病例報道。本研究中9例患兒在保證循環(huán)功能良好的前提下均限制液體量至60～80ml/(kg·d)，其中3例患兒加用利尿劑，6例患兒未使用利尿劑，最終均取得較好的臨床療效。由于樣本例數(shù)少，無法對利尿劑是否有利于NPPE轉(zhuǎn)歸做進一步的統(tǒng)計學(xué)分析。本研究中9例患兒氣管插管后均常規(guī)行胸部X線檢查，結(jié)合上氣道梗阻病史及氣管插管后呼吸困難、血氧飽和度下降、肺部出現(xiàn)濕啰音等臨床表現(xiàn)診斷NPPE，并及時予以適當(dāng)限制液體量、較高PEEP通氣等治療，所有患兒均治愈出院。
NPPE發(fā)病機制尚不明確，目前主要觀點認(rèn)為與胸腔負(fù)壓急劇增加有關(guān)。根據(jù)starling定律[14]，Qf＝Kf[(Pmv－Ppmv)－σf(πmv－πpmv)]，Qf為單位時間內(nèi)通過單位面積毛細(xì)血管的液體量，Kf為液體濾過系數(shù)(即單位壓力改變所引起的管壁通透液量改變)，Pmv為毛細(xì)血管靜水壓，Ppmv為肺組織間隙靜水壓，σf為反射系數(shù)(肺毛細(xì)血管膜對蛋白的屏障作用)，πmv為血漿蛋白膠體滲透壓，πpmv為組織液膠體滲透壓。正常生理情況下，肺毛細(xì)血管內(nèi)的膠體滲透壓和肺間質(zhì)靜水壓足以抵消毛細(xì)血管內(nèi)的靜水壓。上氣道梗阻后患者用力吸氣，胸腔負(fù)壓增加，兒童可達(dá)－24～－50cmH2O[12]。由此導(dǎo)致靜脈回心血量及肺循環(huán)血流量增加，肺動脈及肺毛細(xì)血管靜水壓增加。在氣道梗阻時由于呼氣亦存在困難，肺泡內(nèi)壓力升高，阻止了液體向肺泡轉(zhuǎn)移，一旦梗阻解除，氣道內(nèi)壓力迅速下降，過高的靜水壓促使肺水腫發(fā)生[15]。此外，部分學(xué)者研究認(rèn)為心功能障礙促進了NPPE的發(fā)生。Medford[16]及Kim[17]研究發(fā)現(xiàn)胸腔內(nèi)壓降低加大了左室和主動脈之間的壓力差，增加了左室后負(fù)荷，從而降低了左室射血量和射血分?jǐn)?shù)，最終導(dǎo)致肺微血管壓力增加；肺部血管的流體靜壓上升，更容易造成血管內(nèi)液體溢出至肺間質(zhì)和肺泡。然而以上的病理變化在其余未發(fā)生NPPE的急性喉炎患兒中也存在，因此推測尚有其他可能的病理機制參與了NPPE的發(fā)生。既往研究顯示炎性細(xì)胞因子在肺水腫的發(fā)病過程中起了重要作用[18，19]，本研究檢測急性喉炎并發(fā)NPPE的8例患兒急性期和恢復(fù)期血清TNF-α和IL-6水平變化，以觀察炎性反應(yīng)是否參與了NPPE的病理過程。
TNF-α及IL-6主要是由激活的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，參與介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生、發(fā)展[20]。既往研究提示TNF-α、IL-6、IL-1等炎性細(xì)胞因子在手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫的患兒表達(dá)明顯增高，這些炎性細(xì)胞因子增加了肺毛細(xì)血管通透性，參與了神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)生[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性喉炎并發(fā)NPPE患兒急性期血清TNF-α、IL-6水平顯著高于其余急性喉炎患兒及健康對照組兒童，進入恢復(fù)期后TNF-α、IL-6水平較急性期顯著降低，提示炎性反應(yīng)參與了NPPE的病理進程。急性喉炎并發(fā)NPPE時由于多種因素導(dǎo)致炎性因子大量釋放，肺毛細(xì)血管通透性增加，且患兒肺毛細(xì)血管靜水壓顯著增加，促進了肺水腫的發(fā)生。然而由于樣本量小，尚需大規(guī)模臨床研究證實，并進一步探討其分子生物學(xué)機制。
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