苯丙酮尿癥（PKU）是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所導致的較為常見的常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病率隨各民族而異，我國的發(fā)病率約為1/16500。

　　【發(fā)病機制】苯丙氨酸是人體必需的氨基酸之一，正常小兒每日需要量為200～500mg，其中1/3供機體合成組織蛋白；2/3則通過肝細胞中苯丙氨酸-4-羥化酶（PAH）的作用轉化為酪氨酸，供合成甲狀腺素、多巴胺、腎上腺素和黑色素等之用。在苯丙氨酸的羥化過程中，除了PAH之外，還必須有輔酶四氫生物蝶呤（BH4）的參與，人體內的BH4來源于鳥苷三磷酸（GTP），在其轉化和再生過程中參與作用的酶有鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-PTS）、二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）和甲醇胺脫水酶（CD）等。PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的編碼基因分別位于12q22～24。1、14q22。1～22。2、llq22。3～23。3、4p15。3和10q22，任一上述編碼基因的突變都有可能導致相關酶的活力缺陷，致使體內苯丙氨酸代謝發(fā)生紊亂。

　　本病按酶缺陷的不同可大致分為典型和BH4缺乏型兩種。典型PKU是由于患兒肝細胞缺乏苯丙氨酸-4-羥化酶所致。因此，苯丙氨酸不能轉化為酪氨酸，而在血、腦脊液、各種組織和尿液中濃度極度增高。這種高濃度的苯丙氨酸競爭性地阻抑腦細胞代謝所必需的酪氨酸、色氨酸和支鏈氨基酸等通過腦實質細胞質膜，使腦細胞不能正常合成神經遞質；高濃度的苯丙氨酸還阻抑多核糖體的聚合，擾亂了腦組織中蛋白合成和髓鞘形成過程。由于酪氨酸來源減少，因而甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等的合成也不足。由于苯丙氨酸的大量累積，苯丙氨酸轉氨基作用增強，產生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和羥基苯乙酸等旁路代謝產物并自尿中排出。BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、6-PTS、CD或DHPR等酶缺乏所致；BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過程中所必需的輔酶，缺乏時不僅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羥色胺等重要的神經遞質缺乏，加重神經系統的功能損傷。故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重，治療亦不易。

　　絕大多數本病患兒為典型PKU病例，僅約1～3%屬BH4缺乏型，后者中約半數系6-PTS缺陷所致。

　　【臨床表現】患兒初生時都正常，通常在3～6個月時出現癥狀，l歲時癥狀明顯。

　　1、神經系統在嬰兒期逐漸出現智能發(fā)育落后，以認知發(fā)育障礙為主；可有多動、行為異常等，少數呈現肌張力增高和腱反射亢進。約1/4未經治療的患兒隨著年齡增長發(fā)生癲癇；智能明顯落后，半數以上病例IQ＜35，僅5%患兒IQ＞68。BH4缺乏型PKU患兒的神經系統癥狀出現較早且較嚴重，常見肌張力減低，嗜睡和驚厥，智能落后明顯；如不經治療，常在幼兒期死亡。

　　2、外貌患兒在出生數月后因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。

　　3、其他嬰兒期常有嘔吐、皮疹等表現，年長后消失；患兒尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味。

　　【診斷】本病為少數可治性遺傳性代謝病之一，應力求早期確診和治療，俾其避免神經系統的不可逆性損傷。由于患兒在早期不出現癥狀，故診斷必須藉助實驗室檢測。

　　1、新生兒期篩查新生兒在喂奶2～3日后，用厚濾紙采取其末梢血液數滴，晾干后即可寄往篩查實驗室。目前大多數仍采用Guthrie細菌生長抑制試驗半定量法測定其苯丙氨酸濃度；亦可在苯丙氨酸脫氫酶作用下進行比色測定，其假陰性率較低。當血液苯丙氨酸含量＞0。24nmol/L（4mg/dl），亦即兩倍于正常參考值時，便應重復檢查或采取靜脈血進行苯丙氨酸和酪氨酸定量分析。通常，患兒血漿苯丙氨酸可高達1。2mmol/L（20mg/dl）以上。

　　對疑似本病的年長兒，可用化學呈色法檢測其尿中的苯丙酮酸，臨床常用者有三氯化鐵試驗和2，4-二硝基苯肼試驗，兩者的特異性均欠佳，假陽性和假陰性均不少見，故僅可作為初篩。

　　2、血漿游離氨基酸分析和尿液有機酸分析血漿和尿液的氨基酸、有機酸分析不僅為本病提供生化學診斷依據，同時還可鑒別其他可能的氨基酸、尿有機酸代謝缺陷。可選用的方法有氨基酸自動分析儀、氣相層析（GC）、高壓液相層析（HPLC）或氣-質聯用等（GC-MS）。

　　3、四氫生物蝶呤負荷試驗由于BH4缺乏型PKU患兒的神經系統損害嚴重，且單純飲食治療效果不佳，故對每一例高苯丙氨酸血癥患兒均應進行BH4負荷試驗，以早期鑒別，采取必要的治療措施?；純涸诓颓?0分鐘按20mg/kg服用BH4，口服藥片困難者，可在避光條件下用溫水20ml將BH溶解后服用；在服前（0h）和服后4h、8h各采血一次，檢測血漿苯丙氨酸濃度。典型PKU患兒血苯丙氨酸濃度在服用BH4前后無大改變，BH4缺乏型患兒在服用4小時后血漿苯丙氨酸即明顯下降。如患兒已采用飲食療法，且血漿苯丙氨酸水平降至＜0。4mmol/L者，可在服用BH4之前3小時按100mg給予苯丙氨酸口服；采血時間和評估方法同單一BH4負荷試驗。

　　4、尿蝶呤分析應用高壓液相層析測定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鑒別各型PKU：PAH缺乏型患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常；GTP-CH缺乏患兒的蝶呤總排出量減少，新蝶呤與生物蝶呤的比值正常；6-PTS缺乏患兒呈現新蝶呤排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤的比值增高；DHPR缺乏患兒則蝶呤總排出量增加，新蝶呤與生物蝶呤的比值降低。

　　5、酶學分析PAH僅存在于肝細胞中，取材檢測其活性比較困難；其他3種酶的活性都可采用外周血中紅、白細胞或皮膚成纖維細胞測定。

　　6、基因診斷對PAH和DHPR缺陷均可用DNA分析進行診斷，但由于基因的多態(tài)性眾多，分析結果務須謹慎。

　　【治療】對疑為本病的患兒在進行確診期間即應開始正確治療，以避免神經系統的不可逆性損傷。