如預(yù)期的那樣，研究人員開發(fā)出了這樣的一種藥物，它能夠引起HIV高速突變。然而2011年的一項(xiàng)小型臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告稱，其并沒有清除患者體內(nèi)的病毒。在一項(xiàng)新研究中，Essigmann和同事們確定了這一藥物背后的作用機(jī)制，他們認(rèn)為這可以幫助他們開發(fā)出更好的藥物版本以更快的速度破壞病毒。
他們說，這類藥物可以幫助對抗仍然存在于患者T細(xì)胞中的殘留病毒。通過給予通常用于治療HIV的三聯(lián)藥物這些患者的疾病獲得了長期的緩解。然而由于這些病毒會周期性地再度出現(xiàn)，患者必須無限期地繼續(xù)服用藥物雞尾酒，被認(rèn)為是“無法治愈”的。
Essigmann說：“這確實(shí)是HIV中最大的一個(gè)問題。我們希望通過在很長的一段時(shí)間給予這類治療，有可能讓患者的HIV潛伏池突變至一定的程度，使得它無法再引起活動性疾病。”
在發(fā)表于7月28日《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做KP1212的藥物誘導(dǎo)HIV基因突變的確切機(jī)制。麻省理工學(xué)院博士后DeyuLi、BogdanFedeles和VipenderSingh，以及麻省理工學(xué)院研究生ChunteSamPeng是這篇論文的主要作者。Essigmann和前麻省理工學(xué)院教授AndreiTokmakoff是這篇論文的共同資深作者。
在HIV感染細(xì)胞后，它會快速地生成自身的遺傳物質(zhì)拷貝。這種拷貝非常容易出錯(cuò)，因此病毒能夠很快地突變。這通常導(dǎo)致了病毒能夠逃避免疫系統(tǒng)和人造藥物，由此幫助病毒生存下來。在上世紀(jì)90年代末的一次會議中，Essigmann從一名進(jìn)化生物學(xué)家那里了解到，如果能夠迫使病毒的突變率增高兩倍，它將無法生成功能性的蛋白質(zhì)。
Essigmann和華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授LawrenceLoeb開始合作來探討這一想法。Essigmann一直在開發(fā)模擬自然核苷酸——A、C、T和G堿基的化合物，這些化合物可通過結(jié)合錯(cuò)誤的配體來誘導(dǎo)遺傳突變。Loeb則是聚合酶方面的專家。
與華盛頓免疫學(xué)教授和HIV專家JamesMullins一起，Essigmann和Loeb設(shè)計(jì)出了一種叫做5-hydroxycytosine的分子，這一結(jié)果描述在1999年的一篇PNAS論文上。當(dāng)給予實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的HIV感染細(xì)胞這一分子時(shí)，其整合到了病毒基因組中取代天然形式的胞嘧啶。在25個(gè)病毒復(fù)制周期內(nèi)，這些感染細(xì)胞中的HIV病毒群瓦解。
研究人員隨后成立了一家Koronis制藥公司，開發(fā)出了誘變力比5-hydroxycytosine高100倍的化合物KP1212。在一項(xiàng)針對32名患者的為期4個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，患者病毒DNA中的突變發(fā)生了累積，但還不足以破壞病毒群。此外，他們也證實(shí)了這一藥物是安全的：它沒有讓患者自身DNA發(fā)生突變，其部分原因是他們設(shè)計(jì)這一藥物使得人類DNA聚合酶無法接受它。
在這篇PNAS新文章中，研究員人員利用先進(jìn)的光譜學(xué)技術(shù)分析了KP1212促進(jìn)互變異構(gòu)的能力。這使得研究人員看到了KP1212將自身插入到基因組中時(shí)，它可以在5種不同的形狀之間進(jìn)行切換。其中一些像胞嘧啶一樣，與鳥嘌呤配對。而一些互變異構(gòu)體像胸腺嘧啶一樣，因此它們將與腺嘌呤配對，引入突變。
“5種分子在納秒時(shí)間尺度上改變形狀，每種形狀都有著一種不同的堿基配對特性，因此你將看到KP1212配對堿基的混亂性，”Singh說。
為了看到形態(tài)轉(zhuǎn)變，研究人員利用了NMR和Tokmakoff開發(fā)的2D紅外線光譜技術(shù)。這一技術(shù)使得科學(xué)家們能夠確定核酸堿基的原子組成和結(jié)構(gòu)。
隨后，利用Essigmann實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的一種遺傳工具，研究人員確定KP1212誘導(dǎo)了10%HIV基因組突變率?；谶@些研究結(jié)果，Essigmann估計(jì)如果KP1212能夠?qū)IV突變率提高兩倍，它可以在1-2年時(shí)間清除患者體內(nèi)的病毒。
Koronis希望能夠開展更長期的KP1212實(shí)驗(yàn)，并有興趣開發(fā)出能夠以更快地速度起作用的藥物，通過改變分子的一些化學(xué)特征及測試它們是否加速突變率來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。
（實(shí)習(xí)編輯：羅冉）
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