導致H.pylori根除治療失敗的原因有哪些?如何提高H.pylori根除率?本文可能是對Hp根除失敗原因最全面的總結了。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)與多種上胃腸道疾病密切相關，還與難治性缺鐵性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等胃外疾病相關，隨著時間的變遷，H.pylori根除率的降低問題日益嚴峻，即便給予補救治療仍有部分患者根除治療失敗。導致H.pylori根除治療失敗的原因是多方面的，包括H.pylori菌株本身的因素、宿主因素、環(huán)境因素、不同臨床疾病以及治療方法等。

一、細菌因素

H.pylori通過其自身染色體的突變，可對多種抗生素產生耐藥，尤其是H.pylori對甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導致H.pylori根除治療失敗的重要因素。我們在北京地區(qū)連續(xù)10年監(jiān)測H.pylori對抗生素耐藥研究結果顯示，自1999年至2009年H.pylori對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率均呈上升趨勢。但是即便是采用對H.pylori全部敏感的抗生素治療，也仍然有部分患者治療失敗，在H.pylori根除治療失敗的患者中約有50%不能用H.pylori耐藥解釋，而是與其他原因有關。

H.pylori的主要毒力因子包括空泡細胞毒素(VacA)和細胞毒素相關蛋白(CagA)，這兩種毒素在H.pylori的致病中起重要作用，與臨床疾病的嚴重程度有密切關系，其對根除治療也有一定的影響。一項研究結果顯示CagA陰性菌株是治療失敗的危險因素，其原因可能與菌株的復制速度低于陽性菌株，從而導致其對抗生素敏感性降低有關。

一項動物實驗研究結果顯示，存在于胃竇和胃體交界區(qū)的H.pylori可能會逃脫抗生素的作用，這可能是由于交界區(qū)的組織結構不同于胃竇或者胃體，使得定植于該部位的H.pylori的生物學行為亦與胃竇或者胃體的H.pylori不同，從而使其對抗生素不敏感，而導致治療的失敗。研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨使用抑酸劑治療時，定植在胃竇的H.pylori數(shù)量明顯降低，而胃體的H.pylori數(shù)量則明顯升高，這種現(xiàn)象有可能與臨床上患者在治療前使用質子泵抑制劑(PPI)后再行根除治療的療效降低有關。

當胃內細菌負荷量過高時，容易導致患者治療失敗，13C呼氣試驗的DOB值可以半定量的反應細菌負荷量的高低，當其檢測值高于正常值上限10倍時，提示細菌負荷量可能過高。

二、宿主因素

胃內酸度的pH范圍可以從2到7.2，而H.pylori在胃內pH4-5時還可以存活和增殖。多數(shù)抗生素在低酸環(huán)境下對H.pylori無明顯活性，如阿莫西林和克拉酶素，其對H.pylori的最小抑菌濃度(MIC)都依賴于胃內的pH值，當pH降低時MIC增加，一般體外試驗在測定抗生素的MIC時要求pH達到7.0。因此在治療H.pylori感染的方案中須加入PPI以提高胃內pH值，從而提高抗生素對H.pylori的抗菌活性。

細胞色素P450(CYP)2C19基因多態(tài)性影響含PPI的根除治療方案的療效，由于PPI的代謝主要通過CYP2C19途徑，強代謝型者(野生型，wt/wt)PPI清除率高，血藥濃度明顯低于弱代謝者(純合子，mt/mt)，除Hp對抗生素耐藥以外，CYP2C19的強代謝型也是導致H.pylori根除治療失敗的重要原因。

在采用共識建議的標準方案治療時，除了細菌對抗生素耐藥影響患者的治療效果外，患者依從性差也是治療失敗的一個常見原因。一項研究顯示，在接受治療的患者中，有10%的依從性差的患者其服藥量低于總體應服藥量的85%，從而導致了其根除率的降低。患者依從性差不但容易導致治療失敗，而且由于不規(guī)范服藥，還容易導致H.pylori耐藥，使得以后的治療更加困難。

機體免疫狀態(tài)對H.pylori根除治療也有一定的影響。一項研究表明H.pylori根除治療失敗的患者血清白細胞介素-4(IL-4)的水平，與成功根除H.pylori的患者或未治療的H.pylori感染者相比明顯降低。給予長期感染H.pylori的小鼠口服治療性H.pylori疫苗，通過TH2活化介導的胃腸道黏膜免疫反應可以將H.pylori成功的根除。

一項美國的薈萃研究對3624名患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)女性患者對甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導致治療失敗。

老年患者由于更容易對克拉霉素產生耐藥，也是導致根除治療失敗的原因之一。在日本的一項研究中顯示，在采用蘭索拉唑聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法一線治療時，年齡大于50歲的患者根除成功率高于年齡低于50歲患者，分析其原因可能與老年患者萎縮性胃炎發(fā)生率高致胃酸分泌減少有關。

多數(shù)研究表明吸煙會降低H.pylori的根除率，一些研究提示吸煙的十二指腸潰瘍(duodenalulcer,DU)患者的H.pylori根除率明顯低于不吸煙患者。

三、不同臨床疾病對H.pylori根除治療的影響

一般DU患者的H.pylori根除率高于非潰瘍性消化不良(NUD)的患者。在法國的一項薈萃分析研究中，對2751例患者進行了分析，其中25.8%的患者根除失敗，DU患者的H.pylori根除失敗率為21.9%明顯低于NUD患者的失敗率33.7%(P<10-6)，而藥物敏感試驗提示DU患者對克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD患者，這可能是導致NUD患者H.pylori根除率降低的主要原因。另外如果患者表現(xiàn)為胃竇炎與胃體炎共存，則其感染的H.pylori容易被根除。

一項納入了8項研究966例患者的meta分析結果顯示，糖尿病是H.pylori根除失敗的危險因素，對于糖尿病患者，在治療H.pylori感染時可能需要延長療程并有待開發(fā)出新的治療方案。

四、環(huán)境因素

一般建議在H.pylori根除治療結束至少4周后再對患者進行檢查已確定其H.pylori是否被根除，但在患者等待復查期間，患者就有可能已經復發(fā)或者再感染。H.pylori流行病學調查研究提示H.pylori感染主要與生活環(huán)境及生活習慣有關，顯示出明顯的人群或家庭的集聚性，提示H.pylori的重要傳播途徑是人→人的傳播，而經濟狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠以及非自來水水源等因素都是H.pylori感染或者再感染的高危因素。

五、治療方案的影響

初次治療時選擇或復治時重復選擇對H.pylori已經產生耐藥的抗生素是導致治療失敗的重要原因之一，如在補救治療中重復選擇容易產生繼發(fā)性耐藥的抗生素(如克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星)是導致補救治療失敗的重要原因。由于H.pylori對抗生素易產生耐藥性，因此對H.pylori感染的治療須采取聯(lián)合治療的方案。PPI、鉍制劑與抗生素聯(lián)合應用不僅能減少H.pylori耐藥菌株的產生，還能增加抗生素的活性以及抗生素在胃內的藥物濃度，從而提高對H.pylori的根除療效。

在選擇標準的H.pylori根除治療方案時，療程不足也是導致治療失敗的原因之一。療程足夠或者適當?shù)难娱L療程，不但可以提高H.pylori的根除率，而且能夠減少H.pylori對抗生素耐藥性的產生。早期國際共識意見中就已經建議無論是一線或者二線治療方案療程都不應少于7天，而隨著時間的變遷，在國內外新的共識中均建議在細菌耐藥嚴重地區(qū)可以通過延長療程至10-14天以提高療效。

由于藥物不良反應，如患者對藥物過敏或者不能耐受，使患者被迫停藥，不能完成治療，也是導致H.pylori根除治療失敗的重要原因之一。

六、如何提高H.pylori根除率

在選擇治療方案時，注意詢問患者既往抗生素的應用史，避免重復選擇容易導致繼發(fā)耐藥的抗生素;對于2次經正規(guī)方案治療失敗的患者，需重新進行評估，對于需要接受治療的患者，可以考慮進行藥物敏感試驗，以選擇敏感抗生素治療。

在選擇治療方案時，應注意患者的年齡、合并疾病史、用藥史、藥物過敏史等，注意避免藥物相互作用，個體化選擇合理的治療方案，以降低不良反應;在治療之前，與患者進行充分的溝通，告知其詳細的服藥方法及其在治療中可能出現(xiàn)的不良反應，可以提高患者的依從性，降低治療失敗的風險。

隨著H.pylori對抗生素的耐藥問題日益嚴重，非抗生素輔助療法開始受到研究者們的重視。在治療方案中加入益生菌，可以減少患者不良反應，尤其是腹瀉的發(fā)生率，從而提高患者對治療的依從性。在治療方案中加入中藥也是近年研究的熱點之一。對抗菌植物藥的開發(fā)，是近年的研究熱點，已發(fā)現(xiàn)有多種植物成份對H.pylori具有抗菌活性，其與抗生素聯(lián)合具有降低細菌對抗生素耐藥性及協(xié)同抗菌作用。尋找新的非抗生素藥物、以及疫苗的開發(fā)研究，以提高H.pylori根除療效、降低H.pylori致病性或者減少治療中的不良反應，是未來研究的一個趨勢。