阿侖膦酸鈉片是骨代謝調(diào)節(jié)劑，為氨基二膦酸鹽，與骨內(nèi)羥磷灰石有強親和力。能進入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，藥物被釋放，能抑制破骨細胞活性，并通過成骨細胞間接起抑制骨吸收作用。那么，阿侖膦酸鈉片的毒性怎樣？

阿侖膦酸鈉片主要成份為阿侖膦酸鈉，化學(xué)名稱：（4-氨基-1-羥基亞丁基）二膦酸單鈉鹽三水合物。分子式：C4H12NNaO7P2·3H2O，分子量：325.12。

阿侖膦酸鈉片是首個獲得美國食品與藥物管理局(FDA）批準用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，也是第一個被美國FDA批準用于治療男性骨質(zhì)疏松癥的藥物。

阿侖膦酸鈉片的毒理

對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD50值分別為552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）（相當于人類口服劑量*27600和48300mg）。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（4000mg/m2）仍未見致死作用（相當于人類口服劑量*10000mg）。

*以患者的體重為50公斤計

慢性毒性

對大鼠和狗分別進行的長達一年和三年的重復(fù)劑量-毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉的相關(guān)變化有以下幾個方面：在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保留了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續(xù)下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預(yù)期的藥理活性相關(guān)。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現(xiàn)腎毒性的劑量相當于人類至少應(yīng)用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動物。這可能是由于對黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過2.5mg/kg/天時。

致癌作用

動物超劑量試驗未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。

致突變作用

無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有致突變作用。五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結(jié)果，包括與人類致癌可能性最直接相關(guān)的研究（體內(nèi)染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小鼠體內(nèi)的致癌研究陰性結(jié)果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險。

繁殖

口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與藥物相關(guān)的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導(dǎo)的低鈣血癥直接相關(guān)，這種影響可通過給大鼠補充鈣來預(yù)防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。

生長發(fā)育

有關(guān)生長發(fā)育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發(fā)現(xiàn)有不良影響。

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（實習(xí)編輯：葉勝能）