藥理毒理是研究一個(gè)藥物對(duì)人體的不利影響，副作用研究藥物對(duì)人體產(chǎn)生癥狀，藥物機(jī)制，治療效應(yīng)及檢測(cè)其毒性，尤其是藥物對(duì)人體的毒性。那么，吡美莫司乳膏有什么藥理毒理？

1、藥理作用：

（1）吡美莫司是親脂性抗炎性的子囊霉素巨內(nèi)酰胺的衍生物，可選擇性地抑制T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和釋放前炎癥細(xì)胞因子及介質(zhì)。吡美莫司與macrophilih-12有高親和性，可抑制鈣依賴(lài)性磷脂酶。因此，吡美莫司可通過(guò)阻斷早期細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄而抑制T細(xì)胞活化。吡美莫司對(duì)表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)無(wú)影響。

（2）皮膚炎癥的動(dòng)物模型中，局部或系統(tǒng)性用藥后，吡美莫司表現(xiàn)出強(qiáng)抗炎活性。在過(guò)敏性接觸性皮炎的豬模型中，外用吡美莫司與強(qiáng)效皮質(zhì)類(lèi)固醇激素作用相當(dāng)。與皮質(zhì)類(lèi)固醇激素不同，吡美莫司不引起豬的皮膚萎縮，也不影響鼠皮膚的郎格罕斯細(xì)胞。

2、毒理研究：

（1）遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)均未見(jiàn)本品有致突變或致裂變的潛在危險(xiǎn)。

（2）生殖毒性：

①大鼠生殖毒性試驗(yàn)中，口服劑量達(dá)到490mg/㎡/天時(shí)，觀(guān)察到輕微的母體毒性、發(fā)情周期紊亂、植入后流產(chǎn)和窩仔數(shù)減少現(xiàn)象。該劑量水平相應(yīng)的外推平均AUC0-24h為1448ng.h/ml(相當(dāng)于成從患者最大暴量的至少63倍)。在劑量水平達(dá)到110mg/㎡/天，對(duì)生殖能力沒(méi)有影響。該劑量水平相應(yīng)的外推平均AUC0-24h為465ng.h/ml(相當(dāng)于成人患者最大暴露量的至少20倍)。兔口服生殖毒性試驗(yàn)中，在劑量水平達(dá)72mg/㎡/天時(shí)，觀(guān)察到了母體毒性，但沒(méi)有胚胎毒性或致畸性。該劑量水平相應(yīng)的外推平均AUC0-24h為147ng.h/ml(相當(dāng)于成人患者最大暴露量的至少6倍)。

②一項(xiàng)經(jīng)皮給藥生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠及免分別給予最大劑110mg/㎡/天以用藥劑量36mg/㎡/天時(shí)，沒(méi)有觀(guān)察到對(duì)母鼠或胎鼠的毒性作用。對(duì)于兔言，該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為24.8ng.h/ml。對(duì)于大鼠，不能計(jì)算出AUC。

（3）致癌性：

①一項(xiàng)為期2年的大鼠經(jīng)皮給藥致癌性試驗(yàn)中，使用1%吡美莫司乳膏劑量達(dá)到實(shí)際應(yīng)用最高劑量110mg/㎡/天時(shí)，沒(méi)有觀(guān)察到皮膚或全身性致癌作用。該劑量的平均AUC0-24h為125ng.h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀(guān)察到兒童患者最大暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，達(dá)到最大劑量12mg/㎡/天時(shí)，沒(méi)有觀(guān)察到皮膚或其他器官腫瘤發(fā)生率增加。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為1040ng.h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀(guān)察言觀(guān)色到兒童患者最大暴露量的27倍)。在使用1%吡美莫司乳膏的裸鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，最大劑量達(dá)到30mg/㎡/天時(shí)，與賦形劑處理的動(dòng)物相比，沒(méi)有觀(guān)察到光化致癌作用。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為2100ng.h/ml（相當(dāng)于臨床度驗(yàn)中所觀(guān)察到兒童患者最大暴露量的55倍）。

②在小鼠口服致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)到135mg/㎡/天時(shí)，與對(duì)照組相比，淋巴瘤發(fā)生率增加了13%，被認(rèn)為與免疫抑制作用有關(guān)。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為982ng.h.ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀(guān)察到兒童患者最大暴露量的258倍）。劑量為45mg/㎡/天，相應(yīng)的平均AUC0-24h為5059ng.h/ml時(shí)（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀(guān)察到兒童患者最大暴露量的133倍），沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響或淋巴瘤發(fā)生。

③在大鼠口服致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)到110mg/㎡/天時(shí)，沒(méi)有觀(guān)察到致癌作用。該劑量超過(guò)了最大耐受劑量，其相應(yīng)的平均AUC0-24h為1550ng.h/ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀(guān)察到兒童患者最大暴露量的41倍）。在為期39周的猴口服毒性試驗(yàn)中，以15mg/kg/天的劑量開(kāi)始給藥時(shí)，觀(guān)察到了劑量相關(guān)的IRLD（免疫抑制相關(guān)的淋巴增生障礙）。IRLD與淋巴陷病毒（LCV）和其他機(jī)會(huì)性感染有關(guān)。該劑量水平相應(yīng)的平均AUC0-24h為1193ng.h/ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀(guān)察到兒童患者最大暴露量的31倍）。在45mg/kg/天的劑量水平，相應(yīng)的平均AUC0-24h為3945ng.h/ml（相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀(guān)察到兒童患者最大暴露量的104倍），出現(xiàn)了IRLD，且伴有死亡/瀕死、進(jìn)食和體重減少、繼發(fā)于藥物相關(guān)免疫抑制作用病理改變。停止給藥后，可觀(guān)察到動(dòng)物康復(fù)和/或至少部分病證逆轉(zhuǎn)。

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（實(shí)習(xí)編輯：孫媛媛）