隨著托吡酯(Topiramate)臨床應用日趨廣泛，其不良反應也日益引起人們的關注，具體不良反應有哪些呢？

　　一、代謝系統(tǒng)

　?。?）高氯血癥性代謝性酸中毒

　　在腎小管細胞，分泌CL-和吸收NaCO３相交換，托吡酯抑制碳酸酐酶，可抑制NaCO３吸收，導致CL-不能分泌，NaCO３吸收減少引起酸中毒，CL-不能分泌引起高氯血癥。托吡酯所致高氯血癥性代謝性酸中毒是劑量依賴型的。年齡小、并用其他碳酸酐酶抑制劑、生酮飲食、腹瀉、呼吸系統(tǒng)疾病和外科手術(shù)可增加發(fā)生的危險性。食欲喪失、疲乏感和過度換氣是發(fā)生的征象，在應用托吡酯時，出現(xiàn)這些情況應立即進行血氣分析，及時糾正酸中毒。

　?。?）高血氨腦病

　　CheungE等報道1例15歲男性第15號染色體倒轉(zhuǎn)復制患兒，曾應用丙戊酸鹽及其他抗癲癇藥物治療，在應用小劑量托吡酯合并丙戊酸鹽后2周內(nèi)出現(xiàn)高氨血癥，易激惹、睡眠增多及癲癇發(fā)作惡化,停用丙戊酸鹽后7天恢復。停用托吡酯。再次單用丙戊酸鹽又出現(xiàn)高氨血癥但不伴有腦病特征。應用苯妥英后出現(xiàn)抗驚厥藥超敏反應綜合征。托吡酯與丙戊酸鹽并用致高血氨腦病的特征為：在托吡酯與丙戊酸鹽并用過程中出現(xiàn)過度睡眠，癲癇發(fā)作惡化、高氨血癥、腦電圖缺乏三相波。血氨水平增至正常值的1.5～2倍，血漿丙戊酸鹽水平可在正常治療范圍。停用丙戊酸鹽或托吡酯后可以逆轉(zhuǎn)。其發(fā)生機制可能是托吡酯惡化了丙戊酸鹽的已有并發(fā)癥。

　　二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　當托吡酯引起代謝性酸中毒時，氧化血紅蛋白解離曲線右移，腦組織供養(yǎng)不足，可引起焦慮和失眠。托吡酯抑制碳酸酐酶，導致組織中的CO２積蓄，引起感覺異常（如感覺減退和味覺異常）。

　　托吡酯具有擬GABA能效應，GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，托吡酯激活非苯二氮卓位點的GABA受體，其效力比GABA強，故抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)明顯，表現(xiàn)為嗜睡、精神運動性阻滯和共濟失調(diào)。嗜睡可繼發(fā)引起頭昏、頭痛、困倦、注意力不集中和淡漠。

　　托吡酯具有抗谷氨酸受體效應，谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，當激動谷氨酸受體時能改善認知。托吡酯抑制海馬細胞谷氨酸紅藻氨酸受體，惡化認知，引起注意力和記憶力下降、思維遲鈍、思維模糊、搜索詞匯困難、語言流暢性下降、失語、間斷性計算力下降和反應遲緩。

　　托吡酯明顯降低血清雌激素水平，而雌激素具有擬5-HT能和抗多巴胺能，其中擬5-HT能穩(wěn)定心境，抗多巴胺能改善精神病。當托吡酯降低雌激素時，5-HT降低，引起心境不良，表現(xiàn)為抑郁、情緒不穩(wěn)和情感脆弱；多巴胺能升高時，引發(fā)精神病。已有文獻報道，托吡酯可導致躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作、驚恐發(fā)作、視幻覺、偏執(zhí)狀態(tài)、強迫癥狀、自殺行為等。

　　男性難治性部分性發(fā)作患者，接受托吡酯治療后出現(xiàn)一過性偏癱，腦電圖惡化，癲癇發(fā)作形式改變，發(fā)作頻度增加，在停用托吡酯1月內(nèi)癥狀緩解。

　　三、心血管系統(tǒng)

　　托吡酯抑制碳酸酐酶，導致代謝性酸中毒，引起組織供氧不足，刺激心肌，引起心動過速。

　　四、呼吸系統(tǒng)

　　在周圍組織，紅細胞內(nèi)碳酸酐酶使H２O和CO２結(jié)合成H２CO３；到肺部，紅細胞內(nèi)碳酸酐酶又使H２CO３分解成H２O和CO２，CO２經(jīng)肺排出，托吡酯抑制碳酸酐酶，導致組織中CO２積蓄，刺激延髓呼吸中樞，引起過度通氣，呼吸急促。當托吡酯引起代謝性酸中毒時，上呼吸道供氧不足，抵抗力下降，易引起上呼吸道感染。

　　五、消化系統(tǒng)

　　神經(jīng)元通過Na＋大量內(nèi)流而引起動作電位，引起兒茶酚胺釋放。托吡酯阻斷Na＋通道，抑制兒茶酚胺釋放，導致胃腸道交感神經(jīng)功能低下，副交感神經(jīng)功能相對增強，引起惡心、嘔吐和腹瀉。

　　托吡酯阻斷Ca２＋通道，引起胃腸蠕動減慢，導致厭食和體重下降。

　　托吡酯可致肝毒性。女性難治性部分性發(fā)作患者，對單用丙戊酸鹽或合用其他抗癲癇藥物耐受良好，但在丙戊酸鹽與托吡酯合用時出現(xiàn)肝衰竭的癥狀和體征，停用丙戊酸鹽后癥狀緩解。提示托吡酯與其他對肝臟有潛在毒性作用的抗癲癇藥物合用時可增加肝衰竭發(fā)生的危險性。

　　六、泌尿系統(tǒng)

　　（1）尿頻，托吡酯抑制碳酸酐酶，導致代謝性酸中毒，引起組織供氧不足，刺激膀胱逼尿肌，引起尿頻。

　　（2）腎結(jié)石托吡酯抑制碳酸酐酶，導致代謝性酸中毒，明顯降低尿枸櫞酸鹽的分泌，尿PH升高，增加磷酸鈣結(jié)石的形成。托吡酯引起腎結(jié)石的發(fā)生率為1.5%，該發(fā)生率不隨時間的延長而增加，且托吡酯引起的腎結(jié)石一般較小，2/3的能自行排出。有腎結(jié)石家族史或個人史、同時服用引起腎結(jié)石的其它藥物（如乙酰唑胺）的患者發(fā)生的危險性大。由于服用托吡酯易感腎結(jié)石，故服用期間應充分飲水。

　　七、眼

　　托吡酯引起代謝性酸中毒，組織供氧不足，引起睫狀體與脈絡膜滲出，使晶狀體-虹膜膈前移，前房變窄，導致急性近視和閉角性青光眼。另一方面，缺氧刺激平滑肌收縮，當睫狀肌收縮時，懸韌帶松弛，晶狀體凸起，引起急性近視；當瞳孔開大肌收縮時，前房變窄，引起閉角性青光眼。但晶狀體凸起對前房變窄作用的僅占9%～16%。當眼內(nèi)肌收縮不均勻時，引起復視；當眼內(nèi)肌節(jié)律性收縮時，引起眼球震顫。

　　偏頭痛患者服用托吡酯后出現(xiàn)持續(xù)后像，停藥后完全消失?；颊呤褂猛羞刘ブ委熎^痛約1周后出現(xiàn)“艾麗斯奇鏡”綜合征，癥狀在停用藥物1月完全緩解。ChenTC等報道托吡酯引起近視漂移和閉角性青光眼。

　　八、鼻出血

　　心血管疾病患者，因下肢神經(jīng)病而應用托吡酯25mg/d，治療7天后，患者出現(xiàn)嚴重的頑固性鼻出血，持續(xù)8天，停用托吡酯1周后鼻出血緩解。3個月后再次應用托吡酯，又出現(xiàn)頑固性鼻出血，2天后因明顯咽痛而入院，輸注2個單位濃縮紅細胞，停用托吡酯1周后，鼻出血停止。隨訪6個月，未再出現(xiàn)鼻出血。文獻報道，在年輕人群中，托吡酯致鼻出血的發(fā)生率為1%～4%。托吡酯阻斷鈣通道，鈣通道拮抗劑（CCBs）調(diào)節(jié)電壓門控型鈣通道，這種特殊的通道位于血管平滑肌及非收縮性組織，如血小板。由于其抗血小板效應，CCBs與出血及出血時間延長有關。托吡酯尤其是與抗血小板藥物聯(lián)用時，與嚴重的、頑固性鼻出血有關。

　　九、泌汗障礙

　　托吡酯抑制位于人類汗腺的碳酸酐酶同工酶導致自主神經(jīng)功能障礙，引起泌汗障礙。5%的患者在托吡酯治療期間出現(xiàn)發(fā)熱，不伴發(fā)熱的少汗更常見。托吡酯治療者中泌汗障礙的發(fā)生率為15.1%，年齡小、劑量大者發(fā)生的可能性大。表現(xiàn)為少汗、皮膚干燥、運動不能耐受、發(fā)熱、夏季癥狀突出，泌汗障礙多在加量后期出現(xiàn)，泌汗障礙癥狀較輕，多為暫時性，一般無須停藥，但宜減緩加量速度或減少用量，改善周圍環(huán)境速度，避免劇烈運動。

　　十、皮膚

　　托吡酯可致瘙癢、皮疹、ScheinfeldN等，偏執(zhí)性精神分裂癥患者應用托吡酯后出現(xiàn)掌部紅斑。

　　十一、致畸作用

　　動物的致畸作用研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯與其他碳酸酐酶抑制劑相似，在嚙齒動物表現(xiàn)為肢體缺損，在家兔表現(xiàn)為椎骨及肋骨缺損，因癲癇發(fā)作在妊娠期間服用托吡酯300mg/d的新生兒出現(xiàn)右拇指缺如，左拇指發(fā)育不全，第二三足趾合并趾伴有部分指骨缺如，右側(cè)口輪匝肌發(fā)育不全。

　　十二、其他

　　托吡酯可致不寧腿綜合征、甲狀腺機能亢進、脫發(fā)等。

　　十三、過量

　　對于托吡酯過量的病人，表現(xiàn)為精神錯亂、嗜睡、輕度共計失調(diào)和反射亢進。血漿托吡酯水平10.5mcg/ml，服用托吡酯，觀察24h，癥狀緩解，吞服托吡酯450mg，體格檢查及生化檢查無明顯改變，僅表現(xiàn)煩躁不安轉(zhuǎn)為運動言語遲滯，持續(xù)約24h。癲癇患者吞服托吡酯自殺，患者出現(xiàn)昏迷及癲癇持續(xù)狀態(tài)，需要氣管插管及應用苯二氮卓類藥物，患者在2天內(nèi)恢復，但代謝性酸中毒持續(xù)5～6天。托吡酯過量導致癲癇發(fā)作。急性過量時應洗胃，活性炭不吸附托吡酯，不必用。血液透析可清除托吡酯，但即使過量>20g時，仍無需血液透析。

（責任編輯：葉海霞）