顏光美的實驗團隊在全球內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)，在自然界存在的病毒M1具有選擇性殺傷多種腫瘤細胞的特性。

　　顏光美團隊的天然M1病毒研究，目前只到科研階段，進行了一系列體外測試、小鼠體內(nèi)腫瘤模型測試以及取自患者的腫瘤活組織測試

　　下一步將用于靈長類動物實驗，爭取3年內(nèi)完成臨床前階段

　　南都訊如果把研發(fā)抗癌新藥的過程比作10公里長跑，中山大學藥理學教授顏光美認為，他帶領的團隊順利跑完了第一公里。顏光美的實驗團隊在全球內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)，在自然界存在的病毒M1具有選擇性殺傷多種腫瘤細胞的特性。這是否意味一種新的抗癌療法有望在未來誕生？現(xiàn)在的癌癥患者有無希望受益于此？昨日，顏光美在中山大學北校區(qū)的辦公室內(nèi)，詳解了這一研究結(jié)果的熱點問題。

　　對三種癌細胞殺傷作用最明顯

　　顏光美團隊在小鼠和人體腫瘤組織上進行的實驗顯示，M1對肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌細胞的殺傷作用最明顯，對黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細胞也起作用。

　　更為關鍵的是，實驗團隊找到了M1病毒靶向殺傷癌細胞的特征物———鋅指抗病毒蛋白(ZAP)。研究顯示，69%肝癌組織、52%結(jié)腸癌組織、61%的膀胱癌組織表現(xiàn)出ZAP的低水平。這意味著，若新藥成功研發(fā)，病人可以先通過檢測，確定體內(nèi)癌細胞缺乏ZAP，便可以進行病毒溶瘤治療，提高有效的可能性。

　　實驗結(jié)果寫成論文，發(fā)表在10月2日的美國國家科學院院刊(下簡稱PNAS雜志)上，國內(nèi)媒體報道后引起轟動。

　　不是顛覆現(xiàn)有治療方法，是補充發(fā)展

　　“我們現(xiàn)在已經(jīng)完成實驗室階段，有充足的研究資源和好的研究條件，爭取用3年左右時間完成臨床前階段的研究工作，取得一期臨床試驗的許可證，M1病毒便能用于自愿參與試驗的患者身上，這是理想情況下最快能用于人體上的時間了。”顏光美說。

　　按照法律規(guī)定，新藥研發(fā)需通過科學研究、臨床前、用于人體的一、二、三期臨床試驗等階段，才可以上市銷售，用于臨床治療患者。一期臨床試驗考查藥物的安全性，二期考查藥物的有效性，三期試驗用數(shù)量更多的實驗樣本進一步研究，上市后還要在臨床中進行大規(guī)模的研究，驗證藥效。

　　“我對這項研究的可信度很有信心，實驗本身的科學證據(jù)充足，但面對外界要冷靜。”顏光美不同意這是對現(xiàn)有治療癌癥方法的顛覆一說，他更愿意稱為“對現(xiàn)有癌癥治療方法的補充和發(fā)展”。目前，治療癌癥的臨床療法包括手術(shù)切除、物理放射、化學藥物治療等，靶向藥物也屬于化學治療，只是藥物對正常細胞的毒性沒那么強，但仍然有耐藥性等問題。

　　“研發(fā)藥品的每一步都要如履薄冰。”顏光美曾在美國藥廠實驗室工作，在那里一個新藥的平均研發(fā)期是10年，花20年去研究也是常事。新藥研究面臨的不確定性很多，而且與其它領域的研發(fā)不同，藥品研發(fā)還有安全性、有效性等門檻，一步跨不過去便悉數(shù)歸零，因此是高投入高風險的研究領域。

　　“現(xiàn)在還處于實驗室階段，不能用于病人身上”

　　“現(xiàn)在還處于實驗室階段，不能用于病人身上，這有嚴格的法律規(guī)定。”前日晚上十一點，顏光美還在電腦前逐一回復了286封來自患者親友的咨詢郵件。作為論文的兩位通訊作者之一，身兼學術(shù)和行政領導職務的顏光美公布了自己的郵箱，以收取國內(nèi)外科研同行的咨詢，沒想到收到大量病患咨詢郵件。

　　他很理解患者親友見到一線曙光的急切心情。有些來電者不能理解，“我給你簽字畫押，完全自愿行不行”，他花了半小時給對方解釋，現(xiàn)階段用于病人身上，不管結(jié)果如何，均觸犯法律。電話也是響個不停。在接受采訪的一個小時中，他的手機響了四五次，電話中他連說“有最新進展一定會及時公布”。

　　實驗發(fā)現(xiàn)了啥

　　M1病毒能選擇性殺傷多種腫瘤細胞，不會損傷正常細胞

　　對肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌細胞的殺傷作用最明顯，對黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細胞也起作用。

　　找到M1病毒靶向殺傷癌細胞的特征物--鋅指抗病毒蛋白(ZAP)，若新藥成功研發(fā)，病人可以先通過檢測，確定體內(nèi)癌細胞缺乏ZAP，便可以進行治療。

　　研究進行了兩種病毒感染正常細胞的實驗，一是同一器官的癌細胞和正常組織細胞的對比實驗，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細胞感染M1的實驗，均未發(fā)現(xiàn)M1病毒對正常細胞有損傷作用。

　　已發(fā)現(xiàn)的作用僅局限于實體瘤。

　　哪些有待驗證

　　在動物身上實驗的效果有待實驗研究。

　　對人體毒副作用、耐藥性等問題是臨床試驗需要考察的內(nèi)容，現(xiàn)階段實驗室試驗尚未涉及。

　　腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移后，M1病毒是否有效，對血液腫瘤是否有效，仍需進一步實驗研究。

　　研究歷程

　　23人參與研究來自多個學科

　　“單一學科或者幾個人的小實驗室都不可能完成這個實驗。”在顏光美30人的實驗室團隊中，有23人參與M1病毒研究，他們來自分子生物學、藥理學、病理學、病毒學、臨床腫瘤科等多學科，包括博士研究生、臨床醫(yī)生和技術(shù)員，例如從患者身上取腫瘤活體組織需要中山大學腫瘤醫(yī)院醫(yī)生完成，病理學分析鑒定由中山一院負責。“多學科合作的胸懷、組織協(xié)調(diào)的能力，對科研創(chuàng)新必不可少。”

　　論文發(fā)表前一個月，實驗室團隊已申請了國家和國際的專利，這是完全由中山大學自主研發(fā)的知識產(chǎn)權(quán)。

　　2004年開始，顏光美便著手籌備主持生物制藥的抗癌研究。他的研究思路套用俗話，便是中國傳統(tǒng)的“以毒攻毒”。2007年，實驗團隊利用一種霍亂毒素細菌，產(chǎn)生有毒蛋白質(zhì)，誘導腦癌腫瘤細胞降低惡性程度，分化成類似于正常細胞的細胞，論文也是發(fā)表在PNAS雜志上。這次M1病毒特性的發(fā)現(xiàn)，則是另一套稱為“溶瘤病毒”的抗癌功夫。

　　為什么沒發(fā)在Nature或Science

　　顏光美認為，PNAS作為綜合性期刊，在學術(shù)界中已經(jīng)有很大影響力，在生物學領域中屬于權(quán)威雜志，引用指數(shù)足夠高，他在美國的導師也很喜歡在PNAS上發(fā)文章。

　　PNAS的審稿非常嚴格，論文投稿后只有一次修改機會，修改后要么發(fā)表要么淘汰，負責提出修改意見的是該領域世界級的學術(shù)權(quán)威。

　　顏光美介紹，一般情況下，PNAS給一篇論文的正文篇幅是6頁，顏光美團隊發(fā)表的這篇有9頁正文(含6張圖表)和10頁的補充數(shù)據(jù)，是作為這期雜志的重點論文來推出。

　　更為人熟知的Nature和Science雜志，一般只給論文4頁正文的篇幅，最多只給4張圖表，講求短小精悍，顏光美希望論文發(fā)表能呈現(xiàn)一個完整的學術(shù)項目故事。

　　對話

　　暫未發(fā)現(xiàn)損傷正常細胞新藥或是注射劑

　　實驗進展如何？

　　顏光美：研究進行了一系列體外測試、小鼠體內(nèi)的腫瘤模型測試以及取自患者的腫瘤活組織測試，下一步，實驗人員會將M1病毒用于靈長類動物身上進行實驗。我設想，新藥會是動脈或靜脈注射劑。從已有資料來看，這項研究的前途很好。我們還有其它技術(shù)證據(jù)支撐，等相關實驗到達完成階段，還會有論文發(fā)表。

　　病毒進入人體后，人體的免疫系統(tǒng)對病毒進行攻擊，產(chǎn)生抗體，如何讓病毒繞開人體免疫系統(tǒng)的攻擊？

　　顏光美：人體產(chǎn)生的抗體會在兩星期后將體內(nèi)病毒“趕出體外”，M1病毒的療法設想是兩個星期內(nèi)分3至4次注射，病毒有足夠時間鉆入癌細胞體內(nèi)，通過擴增裂解方式殺傷腫瘤細胞，產(chǎn)生的子代病毒又能感染周圍的細胞。抗體清除體內(nèi)未感染癌細胞的病毒，不影響已經(jīng)“打入敵后”的“病毒臥底”工作。

　　M1病毒是否會感染正常細胞，引起其它疾病或產(chǎn)生毒副作用？

　　顏光美：自然界存在的病毒中，只是一小部分會對人體致病。M1病毒只在馬和豬之間傳播。研究進行了兩種病毒感染正常細胞的實驗，一是同一器官的癌細胞和正常組織細胞的對比實驗，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細胞感染M1的實驗，均未發(fā)現(xiàn)M1病毒對正常細胞有損傷作用。因此推斷，M1病毒治癌對正常細胞沒有毒副作用。

　　而且，對人體毒副作用、耐藥性等問題是臨床試驗需要考查的內(nèi)容，現(xiàn)階段實驗室試驗尚未涉及。即使日后實驗發(fā)現(xiàn)對人體產(chǎn)生某些副作用，權(quán)衡輕重，只要利大于弊，依然還有臨床應用價值。

　　南都：M1病毒能否治療非實體瘤？對腫瘤轉(zhuǎn)移和擴散的治療有何作用？

　　顏光美：我們研究中，M1病毒已發(fā)現(xiàn)的作用僅局限于實體瘤，因為中國90%的癌癥病例都是實體瘤，所以這是我們團隊首選的實驗對象。腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移后，M1病毒是否有效，對血液腫瘤是否有效，這些都是未來進一步實驗研究的方向。

　　我們現(xiàn)在是用天然病毒進行實驗，未來在研究清楚病毒的結(jié)構(gòu)和功能后，根據(jù)它的抗癌機制，可以通過分子生物學技術(shù)，改建工程病毒，將可能產(chǎn)生毒副作用的病毒RNA結(jié)構(gòu)部分去除。另一種可能的思路是將病毒改建成只殺傷特定種類癌癥細胞的病毒，專門治療某一癌癥，更加精確打擊。

　　研究現(xiàn)狀

　　癌癥治療效果關鍵看早中晚期

　　現(xiàn)在唯一能有效預防的癌癥疫苗是子宮頸癌疫苗，對幾種HPV病毒感染引起的子宮頸癌預防作用能達到90%以上。但由于我國藥監(jiān)部門的審批等原因，疫苗在大陸地區(qū)尚未上市。

　　所有癌癥的發(fā)病機理，現(xiàn)在都還是不清晰。還有相當一部分的子宮頸癌是疫苗無法預防。

　　癌癥治療的效果，關鍵看惡性腫瘤的早中晚期，與癌癥類型的關系相對較小。早期的即便是發(fā)病率和死亡率最高的肺癌，也有80%以上五年存活率。晚期只有20%存活率。五年生存期比例較高的是鼻咽癌、甲狀腺癌，原因是這類腫瘤不易擴散。

　　目前臨床治療效果最差的是晚期的胰腺癌、肺癌、肝癌。有25%的中晚期胰腺癌患者在被確診后活不過一年。

　　得益于同M1病毒類似藥理，人類開發(fā)出針對一些基因突變所引發(fā)的癌癥的靶向藥物。比如說，現(xiàn)在醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，中國人所患的肺癌當中，有相當部分通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，它們的EGFR基因出現(xiàn)突變。所以藥商們開發(fā)出針對此類突變的靶向藥物，如特羅凱、易瑞沙，還在繼續(xù)針對這些突變致癌基因，開發(fā)后代的靶向藥物，但它們的作用和M1不同，不同點在于長期使用該類靶向藥物后，容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。

　　溶瘤病毒治療

　　通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷，從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內(nèi)大量復制并最終摧毀腫瘤細胞。