很少有盲法試驗對使用緩解疾病的抗風濕性藥物（DMARDs）或生物制劑治療經(jīng)甲氨喋呤治療后仍存在病情活動的類風濕關節(jié)炎（RA）患者的療效進行對比，但上述情況在類風濕關節(jié)炎的治療中并不少見。JamesR.O'Dell博士等人對此進行了深入研究并發(fā)現(xiàn)，就經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在疾病活動的類風濕關節(jié)炎患者的臨床獲益而言，三種DMARDs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羥氯喹）聯(lián)合治療與依那西普加甲氨喋呤治療相比有非劣效性。

　　研究人員開展了一項為期48周的雙盲非劣效性試驗，對353例經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在病情活動的RA患者進行隨機分組，分別予以三種DMARDs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、以及羥氯喹）聯(lián)合治療或依那西普加甲氨喋呤治療。根據(jù)預設閾值，第24周時病情仍無改善的患者設盲接受其他治療。試驗主要轉(zhuǎn)歸為第48周時RA疾病活動性評分(DAS28)改善情況。

　　結(jié)果顯示，兩組患者在最初24周內(nèi)均表現(xiàn)出顯著改善。第24周時，兩組均有27%的患者需要交叉治療。兩組需要改變治療方案的患者在交叉后又均獲得改善，轉(zhuǎn)換后應答未見顯著性組間差異。48周時兩組的DAS28評分變化相似。次要轉(zhuǎn)歸（放射學進展、疼痛、健康相關生活質(zhì)量、治療引起的主要副作用等）無顯著性組間差異。

　　研究人員由此得出結(jié)論，對于經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在疾病活動的RA患者的臨床獲益而言，三種DMARDAs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羥氯喹）聯(lián)合治療與依那西普加甲氨喋呤治療相比有非劣效性。

　　甲氨蝶呤在類風濕關節(jié)炎治療中的應用

　　對于輕度以上類風濕性關節(jié)炎（RA）的患者，甲氨蝶呤是最常用的處方藥之一。它是首選的改變病情的抗風濕藥（DMARDs），能夠減慢RA的關節(jié)損害進程。

　　喬治敦大學醫(yī)學中心教授、風濕病學主席、華盛頓MedStar醫(yī)療中心醫(yī)學系副主席ArthurWeinstein博士解釋說：甲氨蝶呤通過降低引起關節(jié)組織炎癥的細胞功能而起效。關節(jié)組織炎癥減低意味著關節(jié)腫痛程度減輕，疲乏和晨僵的程度也可減輕。

　　使用簡單療法未改善關節(jié)腫痛癥狀的RA患者，最可能被給予甲氨蝶呤控制RA。貝塞斯達美國醫(yī)藥衛(wèi)生協(xié)會消費者藥品信息編輯、藥學博士、醫(yī)院管理碩士BarbaraYoung說：等待甲氨蝶呤的療效完全顯現(xiàn)可能需要數(shù)周至數(shù)月的時間。在等待這種藥物起效的過程中，患者可能被給予其他的藥物如皮質(zhì)類固醇、非甾類抗炎藥（NSAIDs）等以控制病情。

　　治療目標是在數(shù)月以后癥狀進行性改善，并在4~6個月后達到穩(wěn)定水平。但是甲氨蝶呤并不是對每位患者都有效。Weinstein博士說：“盡管預期目標是無關節(jié)腫痛，以及晨僵程度很輕，但是僅有少于一半的RA患者能獲得這樣的療效”。

　　根據(jù)發(fā)表于BMC醫(yī)學期刊上的一個研究綜述（分析甲氨蝶呤療效的預測因子）顯示，男性比女性患者療效更好，非吸煙者比吸煙者療效好，DMARDs中首選甲氨蝶呤治療的患者比在嘗試其他藥物治療后再換用甲氨蝶呤治療的患者療效更好。該研究也發(fā)現(xiàn)，早期或輕度RA患者使用甲氨蝶呤的療效比RA病情持續(xù)一段時間后再使用的療效更好。研究者指出，如果醫(yī)生能確認甲氨蝶呤對哪些患者不能起效，這些患者就可以免于使用一種有潛在毒性的藥物。

　　治療3個月后，如果RA患者的關節(jié)炎癥狀和健康狀況無明顯改善，醫(yī)生很可能會考慮增加另一種RA藥物，特別是生物制劑如依那西普、阿達木單抗、英夫利昔等進行治療。Weinstein說：“選擇這種方式治療的理由是：如果早期能夠控制或接近完全控制關節(jié)炎癥，那么多年以后關節(jié)損害的程度將會減輕。”

　　甲氨蝶呤的副作用如何處理

　　Weinstein說：因為甲氨蝶呤會影響口腔和胃部的快速分裂細胞，故痛性口腔潰瘍、惡心及腹瀉在使用這種RA藥物的患者中很常見。如果用藥過程中出現(xiàn)腹瀉、口腔潰瘍、脫水、出血、氣促、咳嗽、任何感染跡象或皮疹，應立即向醫(yī)生咨詢。甲氨蝶呤會導致白細胞數(shù)量減少，而這會增加感染的風險。甲氨蝶呤還會導致脫發(fā)、易挫傷及發(fā)熱等。甲氨蝶呤一般用量為口服、一周一次，但有些患者在用藥后的一兩天內(nèi)會出現(xiàn)頭疼、疲乏等癥狀。

　　由于甲氨蝶呤會導致自發(fā)性流產(chǎn)，使用這種藥物的女性應該采取措施避免懷孕。如果她們的性伴侶使用甲氨蝶呤，女性也應該避孕。BarbaraYoung說：“可靠的避孕措施應在男性患者停止使用甲氨蝶呤后持續(xù)3個月，女性患者持續(xù)到月經(jīng)周期恢復正常。當她們（或她們的性伴侶）正在使用甲氨蝶呤時，如果她們疑似懷孕，則必須立即告知醫(yī)師。”

　　為了預防出現(xiàn)口腔疼痛、潰瘍及惡心，Weinstein建議使用小劑量的葉酸，每日一次。此外，醫(yī)生將每月進行血液檢查，包括生化分析、監(jiān)測白細胞數(shù)量等。監(jiān)測數(shù)月后，血液檢測的頻率可減少。伴發(fā)腎臟疾病的RA患者尤其易受甲氨蝶呤的副作用的影響，因此可能需要選用其他治療藥物。

　　長期問題：可能的肝損害

　　Weinstein說：甲氨蝶呤引起的肝損害非常少見。但輕微的肝臟炎癥在血液檢測中并不罕見。如果肝臟檢測結(jié)果異常，醫(yī)生可能會減少使用劑量或者暫停使用。隨后，醫(yī)生可能會要求患者以更小的劑量再次開始使用甲氨蝶呤治療。使用甲氨蝶呤會增加酒精引起肝臟炎癥的風險，因此應禁酒。Weinstein說：“過度飲酒聯(lián)合甲氨蝶呤可能會導致肝損害。”