本期JAMAInternalMedicine雜志報道了Li等人一項基于大型人群的病例對照研究，提示絕經(jīng)后婦女長期使用鈣離子通道阻滯劑(CCBs)會引起乳腺癌風(fēng)險增加至少2倍。這不是首次發(fā)現(xiàn)CCB引起癌癥風(fēng)險上升的研究：1996年，Pahor等人報道老年人群中CCB使用者所有癌癥的風(fēng)險顯著性增加72%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中乳腺癌風(fēng)險增加65%，無統(tǒng)計學(xué)意義。1997年又一項老年人群隊列研究報道CCBs使用者乳腺癌的相對風(fēng)險為2.6倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。然而這兩項研究樣本量均不大。

　　此后的大型病例對照研究和隊列研究并未在所有癌癥或乳腺癌領(lǐng)域證實CCB-癌癥風(fēng)險的相關(guān)性，有3項隨機臨床試驗在5年的隨訪期內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)CCBs可引起癌癥風(fēng)險的增加。CCB-癌癥假說走入了沉睡的冬眠期。

　　這項由Li等人完成的研究使上述假說得以復(fù)蘇，該項試驗著眼于長期使用CCB與乳腺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，特別是針對使用時間長達10年且目前仍在使用的人群。在對CCB使用與乳腺癌關(guān)系進行探索的既往研究中，納入觀察的受試者使用CCB的時間至少為5年且目前仍在使用，但均未發(fā)現(xiàn)有癌癥風(fēng)險的增加。在這項研究中，至少10年的時間（即使算不上太長也已足夠）里共發(fā)現(xiàn)27例侵襲性導(dǎo)管癌，以及31例侵襲性小葉癌。

　　研究發(fā)現(xiàn)，乳腺導(dǎo)管癌和小葉癌的相對風(fēng)險分別為2.4倍和2.6倍，有統(tǒng)計學(xué)意義。盡管風(fēng)險值隨著使用時間呈現(xiàn)明顯的趨勢，但使用5至9.9年的相對風(fēng)險并未顯著增加。雖然很少有使用者可評估確切的使用年限，但仍可得知曾經(jīng)使用者（診斷前或接受評估前至少6個月不再使用CCBs）的相對風(fēng)險大約為1.0。這些研究發(fā)現(xiàn)二氫吡啶及非二氫吡啶CCBs，長效CCBs和短效CCBs與雌激素受體陽性和雌激素受體陰性癌癥的效應(yīng)相似。

　　鑒于這些結(jié)果，研究者提出一個疑問：一個患者可以不間斷地服用CCBs長達9.9年嗎？答案是no，這是因為上述數(shù)據(jù)都來源于一項觀察性研究，不能證明因果關(guān)系，更不足以改變臨床實踐。那么這些結(jié)果的說服力會因為觀察性研究與生俱來的隨機噪音而大打折扣嗎？答案同樣是no，這是因為來源于確定病例的數(shù)據(jù)使得長期使用CCB藥物增加乳腺癌風(fēng)險的假說具有了值得進一步探討的意義。數(shù)據(jù)因一流的研究而具頗具說服力：這是一項基于人群的大型研究，從西雅圖SEER監(jiān)測體系篩選病例，病例反應(yīng)率高(80%)，并對研究受試者采用最佳用藥實踐。

　　對照的選擇方法（隨機-數(shù)字化產(chǎn)生）和對照反應(yīng)率(69%)易受到批評，這在病例對照研究中真實存在，對照和病例在人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)和健康相關(guān)特征方面非常相似，這增加了對照組存在的合理性。該研究的數(shù)據(jù)分析工作異常出色，為上述發(fā)現(xiàn)作出了多種解釋。觀察性研究中關(guān)于藥物使用與癌癥風(fēng)險關(guān)系的偏倚產(chǎn)生的重要潛在原因是指征混淆。

　　在這項研究中，指征混淆可能意味著觀察到的乳腺癌風(fēng)險的增加并非緣于CCBs本身的活性，而是緣于作為CCBs使用原因的指征（通常為高血壓，也不排除其它）。文章的作者通過對報道有高血壓史的婦女作詳細分析從而避免典型病例的指征混淆；這一分析使得長期CCB不間斷使用造成風(fēng)險增加的人群排除了由指征造成的干擾。

　　病例對照研究中的藥物使用情況通過患者自我報告加以確定，在該項研究中同樣因回憶偏倚的存在而受到質(zhì)疑，而且病例和對照者回憶藥物使用情況的精確度不一樣。如果研究中對這種回憶偏倚加以適當(dāng)處理，那么應(yīng)該能看到所有抗高血壓藥物類型的風(fēng)險均會增加。然而，作者并未觀察到持續(xù)使用利尿劑、β-阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等人群相關(guān)風(fēng)險的增加，并發(fā)現(xiàn)長期血管緊張素II拮抗劑使用者的風(fēng)險出現(xiàn)了不明顯的下降。這一效應(yīng)的特異性從某種程度上抵消了對照組一些未知的選擇性偏倚，也有望用于所有類型的抗高血壓藥物，而非僅限于CCBs。

　　所有非隨機試驗與生俱來的未知混雜因素所帶來的潛在偏倚在本研究中也有存在。然而，在不存在不容忽視的未知混雜因素的前提下，CCB使用本身增加乳腺癌風(fēng)險的假說需要引起人們的重視。

　　總之，該項研究提供了確鑿的證據(jù)，支持長期使用CCB增加乳腺癌風(fēng)險的假說。如果這項結(jié)論得到證實，那么它將產(chǎn)生顯著的臨床和公共健康意義。2009年，鈣離子通道阻滯劑是美國第九類最常見的處方藥，在超過9000萬處方中都可見到，同時乳腺癌是女性最常見的癌癥。乳腺癌風(fēng)險增加2至3倍的發(fā)現(xiàn)在本研究中得到證實，長期使用CCB藥物可能在影響乳腺癌風(fēng)險的主要可改變因素中占據(jù)相當(dāng)?shù)牡匚弧?/p>

　　因此努力去驗證這些發(fā)現(xiàn)就顯得非常重要。在GeneralPracticeResearchDatabase數(shù)據(jù)庫及其他數(shù)據(jù)庫中，CCB長期使用者的人口學(xué)因素、癌癥、及處方藥信息都將逐步積累，正在進行中的隊列研究也正在收集這些相關(guān)信息。要想更精確地評估這些效應(yīng)，可能需要更大更多的數(shù)據(jù)庫信息。一般基于人群的觀察性研究可甄別出長期藥物服用的稀有不良反應(yīng)，而隨機臨床試驗對此無能為力。藥物使用的后程監(jiān)測相關(guān)的觀察性研究具有重要的公共健康意義，現(xiàn)在也應(yīng)應(yīng)用于CCB長期服用與乳腺癌風(fēng)險問題的探索。