研究要點(diǎn)：

　　吉西他濱需要在轉(zhuǎn)錄蛋白的幫助下才能進(jìn)入細(xì)胞膜，人平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(hENT1)蛋白低表達(dá)的胰腺導(dǎo)管腺癌患者可能出現(xiàn)吉西他濱耐藥；

　　CO-101通過(guò)脂類共價(jià)結(jié)合吉西他濱的合理設(shè)計(jì)使藥物得以不依賴hENT1進(jìn)入細(xì)胞，從而克服吉西他濱耐藥性；

　　該前瞻性研究顯示，在mPDAC和hENT1低表達(dá)的腫瘤患者人群中，CO-101的治療效果不優(yōu)于吉西他濱。

　　吉西他濱需要在轉(zhuǎn)錄蛋白的幫助下進(jìn)入細(xì)胞膜，胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)低劑量表達(dá)人平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(humanequilibrativenucleosidetransporter1，hENT1)可能導(dǎo)致吉西他濱耐藥。CO-101通過(guò)脂類結(jié)合吉西他濱的合理設(shè)計(jì)使藥物得以不依賴hENT1進(jìn)入細(xì)胞。日前，美國(guó)新澤西州癌癥研究院的ElizabethPoplin博士等研究者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在在低表達(dá)hENT1的轉(zhuǎn)移性PDAC(mPDAC)患者人群中觀察CO-101較吉西他濱是否可以改善患者生存。這項(xiàng)研究也驗(yàn)證了一項(xiàng)假設(shè)即吉西他濱用于高表達(dá)hENT1的mPDAC腫瘤患者較低表達(dá)患者更為有效。他們的論文發(fā)表于國(guó)際權(quán)威雜志JCO2013年11月份最新一期在線版上。

　　對(duì)流動(dòng)樣本進(jìn)行盲法hENT1評(píng)估后，研究人員將患者隨機(jī)分組為CO-101組或吉西他濱組。研究利用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)腫瘤hENT。利用輔助試驗(yàn)的初始PDAC樣本定義hENT臨界值，并基于此高/低臨界值對(duì)患者人群分層。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件為在hENT1低表達(dá)患者亞群的總體生存(OS)。

　　結(jié)果顯示，共有367例患者入組，358例(97.5%)檢測(cè)了hENT1的表達(dá)狀態(tài)，其中232例(64.8%)hENT1低表達(dá)。低表達(dá)hENT1亞組人群和總治療患者人群的OS值無(wú)明顯差異，危險(xiǎn)比(HRs)分別為0.994(95%CI,0.746-1.326)和1.072(95%CI,0.856-1.344)，兩組毒性反應(yīng)相似。吉西他濱治療組，高表達(dá)和低表達(dá)hENT1亞組之間生存無(wú)明顯差異。

　　研究得出如下結(jié)論：在mPDAC和低表達(dá)hENT1的腫瘤患者人群中，CO-101的治療效果不優(yōu)于吉西他濱，轉(zhuǎn)移性腫瘤患者h(yuǎn)ENT1表達(dá)水平不能預(yù)測(cè)吉西他濱療效。

　　研究背景：

　　吉西他濱是一種在實(shí)體腫瘤包括胰腺導(dǎo)管癌(PDAC)中有活性的核苷類似物。接受吉西他濱治療的未切除晚期PDAC患者人群的平均總生存期(OS)為6個(gè)月。盡管有回顧性研究鑒定出若干標(biāo)志物，然而迄今還未發(fā)現(xiàn)一種生物標(biāo)志物能可靠地預(yù)測(cè)PDAC患者經(jīng)吉西他濱治療后的OS值。其中人平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(hENT1)蛋白或起著重要作用。

　　吉西他濱屬親水性物質(zhì)，須借助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白才能穿越細(xì)胞膜，有證據(jù)表明低水平的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白預(yù)示著細(xì)胞攝入功能受到抑制，因而會(huì)影響到吉西他濱的治療效果。在平衡型核苷轉(zhuǎn)移蛋白家族中，hENT1因其與吉西他濱的高親和性和轉(zhuǎn)運(yùn)能力而被認(rèn)為是主要的吉西他濱轉(zhuǎn)運(yùn)子。因此，當(dāng)給藥后循環(huán)系統(tǒng)中短暫出現(xiàn)高血漿濃度的吉西他濱時(shí)，hENT1不會(huì)飽和。

　　隨機(jī)放療腫瘤研究組(RTOG)9704吉西他濱VS.氟尿嘧啶輔助治療PDAC研究中針對(duì)原發(fā)腫瘤樣本進(jìn)行的回顧性分析結(jié)論支持hENT1具有作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)吉西他濱治療敏感性的潛在功能，最近針對(duì)可切除胰腺癌患者的歐洲輔助化療試驗(yàn)的結(jié)果同樣支持上述結(jié)論。

　　在大約200例原發(fā)腫瘤切除樣本中進(jìn)行的hENT1表達(dá)分析結(jié)果顯示，hENT1表達(dá)與吉西他濱經(jīng)治患者的OS值存在相關(guān)性，但在FU經(jīng)治患者中并發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)。這項(xiàng)結(jié)果提示，腫瘤hENT1表達(dá)是一種潛在的吉西他濱治療敏感性標(biāo)志物，但并不是切除后的PDAC患者的預(yù)后因子。在晚期PDAC患者人群中，若干規(guī)模更小的回顧性分析證實(shí)hENT1表達(dá)水平與吉西他濱經(jīng)治患者的結(jié)局有相似的相關(guān)性。

　　CO-101（又名CP-4126）由一分子吉西他濱共價(jià)結(jié)合一分子酯組成。其分子組成中的反油酸賦予了CO-101不依賴核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（包括hENT1）獨(dú)立進(jìn)入細(xì)胞的功能。該項(xiàng)研究的主要目的在于前瞻性探索CO-101較吉西他濱是否可延長(zhǎng)未切除轉(zhuǎn)移性PDAC(mPDAC)患者和腫瘤低表達(dá)hENT1患者的生存。