4月4日，國家藥品監(jiān)督管理局對外公開《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），再次就關(guān)聯(lián)審評對外公開征求意見。

本次《征求意見稿》在去年發(fā)布的《關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）》和《藥用輔料、藥包材登記資料要求（征求意見稿）》的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確了原料藥變更管理、藥品制劑企業(yè)變更藥用原輔料藥包材供應(yīng)商、已有批準(zhǔn)文號的藥用原輔料藥包材登記等具體操作問題；還根據(jù)行業(yè)實(shí)際發(fā)展?fàn)顩r明確了藥用輔料藥包材登記資料要求，回答了業(yè)界關(guān)注的若干問題。

登記狀態(tài)簡化

《征求意見稿》指出，藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)的，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明該關(guān)聯(lián)的原輔包通過技術(shù)審評，在登記平臺標(biāo)識為“A”；未通過技術(shù)審評或尚未與制劑注冊進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識為“I”。

《征求意見稿》明確，關(guān)聯(lián)審評審批政策實(shí)施前曾經(jīng)取得批準(zhǔn)證明文件并持續(xù)在制劑中使用的原輔包，由國家藥品監(jiān)督管理局將批準(zhǔn)信息轉(zhuǎn)入登記平臺并給予登記號，登記狀態(tài)標(biāo)識為“A”，可繼續(xù)在原藥品中使用，國家公布禁止使用或者淘汰的原輔包除外。已有中長期使用歷史，且安全性得到驗(yàn)證的輔料可不進(jìn)行登記。

可登記狀態(tài)標(biāo)識用于出口和GMP認(rèn)證

針對業(yè)界關(guān)心的原輔料出口和GMP認(rèn)證事宜，《征求意見稿》指出，原料藥登記狀態(tài)標(biāo)識為“A”的，表示原料藥通過審評審批，但不再發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號，原料藥登記人可以自行在登記平臺打印有關(guān)信息作為憑證，用于辦理藥品GMP認(rèn)證、藥品進(jìn)口通關(guān)等。

原料藥技術(shù)變更需提交申請

針對原料藥變更，《征求意見稿》明確，審評通過的原輔包登記信息可以隨著對原輔料質(zhì)量控制和研究的進(jìn)一步提升和細(xì)化進(jìn)行補(bǔ)充完善和變更。特別強(qiáng)調(diào)了原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，要提交變更申請。原料藥的非技術(shù)類變更、藥用輔料和藥包材的重大變更和中等變更應(yīng)及時(shí)在登記平臺更新信息。其他不影響產(chǎn)品質(zhì)量的微小變更可以在年度報(bào)告中一并提交。

制劑企業(yè)變更原輔包供應(yīng)商的管理進(jìn)一步明確

針對藥品制劑企業(yè)變更藥用原輔料藥包材供應(yīng)商，《征求意見稿》指出，已上市制劑變更原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照藥品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求開展研究。

其中擬使用的原輔包登記狀態(tài)標(biāo)識為“I”的，或擬使用的原輔包登記狀態(tài)標(biāo)識為“A”的，但相應(yīng)制劑為《上市藥品目錄集》收載的藥品和進(jìn)口藥品，需要提交補(bǔ)充申請報(bào)藥審中心審評，其他制劑變更原輔包標(biāo)識為“A”的供應(yīng)商報(bào)省局備案。

與此同時(shí)需要關(guān)注的是，原輔包供應(yīng)商對原輔包的任何變更均需及時(shí)告知使用該原輔包的相關(guān)藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人），藥品制劑申請人（藥品上市許可持有人）應(yīng)就變更對制劑的影響情況進(jìn)行評估或研究，對原料藥變更影響制劑質(zhì)量的，制劑注冊申請人或上市許可持有人需要按照藥品注冊管理和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)要求得到批準(zhǔn)或備案后方可在制劑生產(chǎn)中實(shí)施。

輔料包材許可證到期不再換發(fā)新證

《征求意見稿》提出，對獲得關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥（登記狀態(tài)標(biāo)識為“A”的）按照藥品進(jìn)行上市后管理，生產(chǎn)企業(yè)需取得《藥品生產(chǎn)許可證》，按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求開展認(rèn)證檢查。藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后不再換發(fā)新證，對其生產(chǎn)場地按本公告要求進(jìn)行管理。

《征求意見稿》指出，監(jiān)管部門可根據(jù)登記信息對藥品上市許可持有人所使用的藥用輔料和藥包材供應(yīng)商開展有因延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)要求制劑企業(yè)不得使用相關(guān)產(chǎn)品，并對已上市產(chǎn)品開展評估和處置。延伸檢查可由制劑企業(yè)所在地省局組織開展，也可由其聯(lián)合藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)所在地省局開展。

原輔包企業(yè)不再“一證走天下”

據(jù)悉，關(guān)聯(lián)審評是藥品監(jiān)管理念的一次較大調(diào)整，將使原輔包和制劑生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)量管理方面中的聯(lián)系更加緊密，相互之間在生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理理念上的融合程度將進(jìn)一步加深，制劑企業(yè)對原輔包的管理責(zé)任將進(jìn)一步增大，之前原輔包企業(yè)“一證走天下”的局面將不再存在，企業(yè)憑借良好的質(zhì)量管理體系和細(xì)致深入科學(xué)的產(chǎn)品研究闖市場的“硬本領(lǐng)”應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)。業(yè)內(nèi)人士指出，“憑本事吃飯”將成為原輔包生產(chǎn)企業(yè)今后的努力方向。

此前，國家藥品監(jiān)管部門多次發(fā)文推進(jìn)關(guān)聯(lián)審評。2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號）及《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號），對藥包材、藥用輔料實(shí)行與藥品關(guān)聯(lián)審評審批。

2017年11月，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號），隨后，藥審中心又起草了《原料藥、藥用輔料及藥包材和藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見稿）》《藥用輔料、藥包材登記資料要求（征求意見稿）》《關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）》。

據(jù)悉，截至2019年1月23日，藥審中心登記平臺中有原料藥登記數(shù)據(jù)2800條，藥用輔料登記數(shù)據(jù)1356條，藥包材登記數(shù)據(jù)2858條。