這幾年來，腫瘤治療領(lǐng)域最大的進展就是腫瘤的免疫治療了。其中，最火的兩種，CAR-T和PD-(L)1抗體，分別解決了T細胞識別腫瘤和被腫瘤微環(huán)境抑制的問題。更是有人把這兩種方法結(jié)合起來，造出自帶分泌PD-1抗體功能的裝甲CAR-T，讓CAR-T也能應(yīng)對微環(huán)境險惡的實體瘤。

雖說有了CAR-T和PD-(L)1抗體這兩種不錯的免疫療法，科學(xué)家們也從來沒有停止過去尋找效果更好、副作用更少的新方法。

近日，中國第三軍醫(yī)大學(xué)和清華大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，核受體NR4A1調(diào)控了T細胞的功能障礙，或可成為腫瘤免疫治療的新靶點。而美國拉霍亞免疫學(xué)研究所的科學(xué)家更進一步，在CAR-T細胞中去除了NR4A家族，獲得了更好的治療效果，大幅延長荷瘤小鼠的生存時間。這兩項研究在Nature上同期發(fā)表[1,2]。

免疫這活兒，實在是不好干，又要殺敵，又不能傷害正常組織。為了避免免疫系統(tǒng)和各種病原體、癌細胞的戰(zhàn)爭波及無辜的正常組織，各種免疫細胞上都有一些抑制性的免疫檢查點，與正常組織上的相應(yīng)配體作用，抑制過度的免疫反應(yīng)，比如T細胞上著名的PD-1。

不過在腫瘤中，這一套避免過度的免疫反應(yīng)的系統(tǒng)卻被腫瘤劫持了，用來保護腫瘤自己逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和絞殺。對此，PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑應(yīng)運而生，阻斷免疫檢查點的抑制信號，釋放免疫系統(tǒng)的潛能，殺死腫瘤。

但是目前的免疫檢查點抑制劑，療效雖好，有效率卻不是很高[3]，雖說可以通過腫瘤突變負荷來預(yù)測治療效果，但要是能有療效更好，適用范圍更廣的方法就更好了。

對此，清華大學(xué)的董晨教授和他的研究團隊，用他們自己開發(fā)的方法誘導(dǎo)出功能障礙的T細胞，并對其進行了全轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳學(xué)評估，試圖找出一種更為徹底的釋放免疫系統(tǒng)潛能的方法。

研究人員發(fā)現(xiàn)這些功能障礙的T細胞與正常的T細胞有著很大的差別，它們失能相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄抑制因子表達升高，而產(chǎn)生免疫作用的IL-2等效應(yīng)因子和掌管蛋白質(zhì)翻譯核糖體相關(guān)基因表達下降。進一步的信號網(wǎng)絡(luò)分析顯示，核受體NR4A1可能與T細胞的耐受有著密切的聯(lián)系。

有了目標(biāo)，接下來就該去驗證了。研究人員在CD4+T細胞中過表達了NR4A1，發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)的免疫因子IL-2減少了，失能相關(guān)基因表達升高了，還抑制了向Th1細胞和Th17細胞的分化。而在CD8+T細胞中過表達NR4A1，也讓免疫因子IFN-γ的產(chǎn)量下降了。

反之，如果敲除掉T細胞中的NR4A1，IL-2和IFN-γ的產(chǎn)量都會提高，T細胞的增殖也會變快。如果把這些NR4A1缺失的T細胞接種到結(jié)腸炎小鼠上，小鼠的炎癥也會加重，體重減輕更為明顯。

而在荷瘤小鼠上，缺失NR4A1的腫瘤特異性T細胞，則能更有效的在腫瘤中浸潤，殺滅腫瘤。而且這些T細胞表面，免疫檢查點分子PD-1和TIM-3的表達也大為降低了。

而這個TIM-3的配體，經(jīng)常會在接受PD-1阻斷治療后，在腫瘤里上調(diào)，正是腫瘤逃避免疫治療的機制之一[4]。

NR4A1及其相關(guān)通路，很可能是一個有前途的腫瘤免疫治療新靶點！

不過在治療上，美國的團隊走在了前面。他們分析了黑色素瘤小鼠中，T細胞衰竭的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)NF-AT和NR4A家族可能是導(dǎo)致T細胞衰竭的元兇。

隨后，美國的科學(xué)家測試了敲除NR4A家族在CAR-T療法中的作用。結(jié)果顯示，敲除了NR4A1、NR4A2和NR4A3的CAR-T細胞，療效好于普通的CAR-T，也好于單獨敲除其中一種NR4A的CAR-T。

不過這篇論文的第一作者JoyceChen也表示：“在這個研究結(jié)果和將其轉(zhuǎn)化為臨床治療方法之間仍有許多步驟。在不確定安全后果的情況下，不可能隨意地編輯人類細胞中的多個基因。然而，了解NF-AT和NR4A轉(zhuǎn)錄因子的作用可以解開免疫學(xué)中的一個謎，為癌癥研究人員設(shè)計更好的治療方案提供了一個新的目標(biāo)。”