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《自然》子刊:吸煙有益免疫治療?

2019-03-19 來源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:免疫治療的實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用,無疑是人類抗擊癌癥歷史上十分關(guān)鍵的一步。其卓越的有效性和持久性,都讓人對免疫療法的未來充滿期待。

吸煙的人吶,不僅勸不聽,還會(huì)找一堆歪理,力證“吸煙也不全是壞處”。

例如,吸煙的肺癌患者免疫治療效果更好這件事[1],因?yàn)榭茖W(xué)家們一直沒能解答出其中的機(jī)制,就免不了成為一些“老煙槍”的擋箭牌。

但是,近日發(fā)表在《自然·通訊》上的文章,將這塊“擋箭牌”一拳錘得稀爛。

根據(jù)中國國家癌癥中心周光彪博士及其團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果,香煙煙霧中的致癌物質(zhì)可以誘導(dǎo)PD-L1水平升高,PD-L1可以幫助腫瘤細(xì)胞逃脫T細(xì)胞識別,使T細(xì)胞抗癌活性降低,機(jī)體免疫力降低,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[2]。

只是恰好,癌癥發(fā)生后PD-L1水平在一定程度上代表了免疫治療的效果,水平越高,治療效果越好。但是治療效果再怎么好,如果最初就不抽煙,可能壓根就沒癌癥什么事兒。

所以,這種“好的治療效果”,你還想要嗎?

也就是說,抽煙先把抽煙的人推給了死神,免疫治療恰好也在這條道上,就把其中一部分抽煙的人給撈回來了。

所以啊,千萬別覺得這是好事,要是想通過吸煙提高免疫治療對肺癌的效果,那絕對是死神面前跳舞了,而且大概率是要在死神面前一直跳下去了。

或許,煙民都喜歡吃蘋果?

免疫治療的實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用,無疑是人類抗擊癌癥歷史上十分關(guān)鍵的一步。其卓越的有效性和持久性,都讓人對免疫療法的未來充滿期待。

2018年6月,美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表了免疫檢查點(diǎn)抑制劑迄今隨訪時(shí)間最長研究結(jié)果,展現(xiàn)了免疫治療強(qiáng)大威力:所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率高達(dá)16%,較歷史數(shù)據(jù)翻了好幾翻,并且,如果患者PD-L1表達(dá)水平超過50%,那么5年生存率將高達(dá)43%,患者的生存時(shí)間和PD-L1表達(dá)水平呈正相關(guān)[3]。

但是同時(shí),這項(xiàng)研究也向科學(xué)家們提出了新的疑問,吸煙的患者似乎更容易在免疫治療中受益——在16位活過5年的患者中,有14人(87.5%)有吸煙史,或者正在抽煙。

總不能是吸煙有助于免疫治療吧?

有人猜想,這是由于吸煙造成了大量的基因突變,腫瘤突變負(fù)荷的水平越高,免疫治療的效果就越好。

周博士則是從免疫逃逸機(jī)制的角度來思考的。他認(rèn)為,可能是煙草中的某些致癌物質(zhì)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。所以在實(shí)驗(yàn)的最開始,周博士就沖著腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵——PD-L1的水平變化去了。

煙草煙霧的致癌作用在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)能夠窺得一斑。在煙霧提取物濃度只有20%-40%的情況下,僅僅2-24小時(shí)的煙霧提取物處理,就可以讓肺上皮細(xì)胞的PD-L1水平顯著升高。

不論是正常人肺上皮細(xì)胞還是肺癌細(xì)胞,都會(huì)被煙霧提取物誘導(dǎo)PD-L1表達(dá),而肺癌細(xì)胞受到的影響還要更高一些,PD-L1水平幾乎是基線時(shí)的2倍。

所以,可不是“吸煙有助于免疫治療”,是吸煙誘導(dǎo)免疫逃逸?。≡跓熿F致癌物質(zhì)的誘導(dǎo)下,高水平的PD-L1幫助腫瘤細(xì)胞逃脫T細(xì)胞的識別,促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

研究人員將香煙煙霧中的幾種致癌物質(zhì)分離,分別用它們處理肺上皮細(xì)胞,找到了使PD-L1水平上調(diào)的關(guān)鍵物質(zhì)——BαP(苯并芘)。讓小鼠口服BαP,可以誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞PD-L1水平升高。而使用PD-L1抗體阻斷PD-L1,可以有效減少病變面積,抑制腫瘤生長。

BαP致癌可是有前科的,而科學(xué)家們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn),苯并芘受體AhR在BαP誘導(dǎo)癌癥的過程中發(fā)揮了重要作用[5,6]。那么,阻滯AhR,是否能夠挽救一下吸煙誘導(dǎo)的免疫逃逸和癌癥呢?

研究人員構(gòu)建了AhR缺陷型小鼠。果然,在AhR缺失的情況下,BαP對PD-L1的誘導(dǎo)作用減弱了不少,PD-L1水平比野生型小鼠低,也就意味著T細(xì)胞活性的相對升高,這下,BαP想要誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生肺癌就沒那么容易了,小鼠的壽命顯著延長。

于是,AhR和癌癥之間的關(guān)系引起了研究人員的興趣。他們對62名非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者做了檢測,發(fā)現(xiàn)吸煙患者比不吸煙患者的AhR水平較高,相應(yīng)的PD-L1水平也較高。

并且,AhR的水平還和免疫治療的效果有關(guān)。在接受PD-L1抗體治療的NSCLC患者中,病情較為穩(wěn)定的患者中有81.3%的人腫瘤組織的AhR水平都較高。這么看來,AhR也可以作為免疫治療的一個(gè)標(biāo)志物了。

AhR不僅可以作為標(biāo)志物,通過抑制AhR來抗癌,效果也不錯(cuò)。

研究人員構(gòu)建了肺癌小鼠模型,在給小鼠注射AhR抑制劑之后,腫瘤組織的PD-L1水平降低,CD8+、CD4+等免疫細(xì)胞水平都有所升高,腫瘤生長被明顯抑制,小鼠壽命延長。

AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合治療的小鼠壽命最長(藍(lán)色),PD-L1抗體治療(綠色)和AhR抑制劑治療(紅色)次之

AhR抑制劑還可以提高PD-L1抗體的免疫治療效果,免疫細(xì)胞水平相比PD-L1抗體單獨(dú)治療時(shí)要高了不少,小鼠的生存率也有所上升。

在結(jié)腸癌和纖維肉瘤小鼠模型中,AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合使用也顯示出了良好的效果,治療效果要優(yōu)于二者單獨(dú)使用,并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

通過這項(xiàng)研究,我們終于解開了“吸煙的腫瘤患者免疫治療效果更好”這個(gè)謎題,也再一次向煙民們提出警告:PD-L1水平都已經(jīng)升高啦!T細(xì)胞都被抑制啦!不要再抽煙啦!

并且,誘導(dǎo)PD-L1水平升高的致癌物質(zhì)是從香煙煙霧中分離出來的。劃重點(diǎn),煙霧!希望每個(gè)不吸煙的小天使都能徹底擺脫二手煙、三手煙、n手煙吧。。。

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