吸煙的人吶,不僅勸不聽,還會(huì)找一堆歪理,力證“吸煙也不全是壞處”。
例如,吸煙的肺癌患者免疫治療效果更好這件事[1],因?yàn)榭茖W(xué)家們一直沒能解答出其中的機(jī)制,就免不了成為一些“老煙槍”的擋箭牌。
但是,近日發(fā)表在《自然·通訊》上的文章,將這塊“擋箭牌”一拳錘得稀爛。
根據(jù)中國國家癌癥中心周光彪博士及其團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果,香煙煙霧中的致癌物質(zhì)可以誘導(dǎo)PD-L1水平升高,PD-L1可以幫助腫瘤細(xì)胞逃脫T細(xì)胞識別,使T細(xì)胞抗癌活性降低,機(jī)體免疫力降低,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[2]。
只是恰好,癌癥發(fā)生后PD-L1水平在一定程度上代表了免疫治療的效果,水平越高,治療效果越好。但是治療效果再怎么好,如果最初就不抽煙,可能壓根就沒癌癥什么事兒。
所以,這種“好的治療效果”,你還想要嗎?
也就是說,抽煙先把抽煙的人推給了死神,免疫治療恰好也在這條道上,就把其中一部分抽煙的人給撈回來了。
所以啊,千萬別覺得這是好事,要是想通過吸煙提高免疫治療對肺癌的效果,那絕對是死神面前跳舞了,而且大概率是要在死神面前一直跳下去了。
或許,煙民都喜歡吃蘋果?
免疫治療的實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用,無疑是人類抗擊癌癥歷史上十分關(guān)鍵的一步。其卓越的有效性和持久性,都讓人對免疫療法的未來充滿期待。
2018年6月,美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表了免疫檢查點(diǎn)抑制劑迄今隨訪時(shí)間最長研究結(jié)果,展現(xiàn)了免疫治療強(qiáng)大威力:所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率高達(dá)16%,較歷史數(shù)據(jù)翻了好幾翻,并且,如果患者PD-L1表達(dá)水平超過50%,那么5年生存率將高達(dá)43%,患者的生存時(shí)間和PD-L1表達(dá)水平呈正相關(guān)[3]。
但是同時(shí),這項(xiàng)研究也向科學(xué)家們提出了新的疑問,吸煙的患者似乎更容易在免疫治療中受益——在16位活過5年的患者中,有14人(87.5%)有吸煙史,或者正在抽煙。
總不能是吸煙有助于免疫治療吧?
有人猜想,這是由于吸煙造成了大量的基因突變,腫瘤突變負(fù)荷的水平越高,免疫治療的效果就越好。
周博士則是從免疫逃逸機(jī)制的角度來思考的。他認(rèn)為,可能是煙草中的某些致癌物質(zhì)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。所以在實(shí)驗(yàn)的最開始,周博士就沖著腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵——PD-L1的水平變化去了。
煙草煙霧的致癌作用在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)能夠窺得一斑。在煙霧提取物濃度只有20%-40%的情況下,僅僅2-24小時(shí)的煙霧提取物處理,就可以讓肺上皮細(xì)胞的PD-L1水平顯著升高。
不論是正常人肺上皮細(xì)胞還是肺癌細(xì)胞,都會(huì)被煙霧提取物誘導(dǎo)PD-L1表達(dá),而肺癌細(xì)胞受到的影響還要更高一些,PD-L1水平幾乎是基線時(shí)的2倍。
所以,可不是“吸煙有助于免疫治療”,是吸煙誘導(dǎo)免疫逃逸?。≡跓熿F致癌物質(zhì)的誘導(dǎo)下,高水平的PD-L1幫助腫瘤細(xì)胞逃脫T細(xì)胞的識別,促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
研究人員將香煙煙霧中的幾種致癌物質(zhì)分離,分別用它們處理肺上皮細(xì)胞,找到了使PD-L1水平上調(diào)的關(guān)鍵物質(zhì)——BαP(苯并芘)。讓小鼠口服BαP,可以誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞PD-L1水平升高。而使用PD-L1抗體阻斷PD-L1,可以有效減少病變面積,抑制腫瘤生長。
BαP致癌可是有前科的,而科學(xué)家們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn),苯并芘受體AhR在BαP誘導(dǎo)癌癥的過程中發(fā)揮了重要作用[5,6]。那么,阻滯AhR,是否能夠挽救一下吸煙誘導(dǎo)的免疫逃逸和癌癥呢?
研究人員構(gòu)建了AhR缺陷型小鼠。果然,在AhR缺失的情況下,BαP對PD-L1的誘導(dǎo)作用減弱了不少,PD-L1水平比野生型小鼠低,也就意味著T細(xì)胞活性的相對升高,這下,BαP想要誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生肺癌就沒那么容易了,小鼠的壽命顯著延長。
于是,AhR和癌癥之間的關(guān)系引起了研究人員的興趣。他們對62名非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者做了檢測,發(fā)現(xiàn)吸煙患者比不吸煙患者的AhR水平較高,相應(yīng)的PD-L1水平也較高。
并且,AhR的水平還和免疫治療的效果有關(guān)。在接受PD-L1抗體治療的NSCLC患者中,病情較為穩(wěn)定的患者中有81.3%的人腫瘤組織的AhR水平都較高。這么看來,AhR也可以作為免疫治療的一個(gè)標(biāo)志物了。
AhR不僅可以作為標(biāo)志物,通過抑制AhR來抗癌,效果也不錯(cuò)。
研究人員構(gòu)建了肺癌小鼠模型,在給小鼠注射AhR抑制劑之后,腫瘤組織的PD-L1水平降低,CD8+、CD4+等免疫細(xì)胞水平都有所升高,腫瘤生長被明顯抑制,小鼠壽命延長。
AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合治療的小鼠壽命最長(藍(lán)色),PD-L1抗體治療(綠色)和AhR抑制劑治療(紅色)次之
AhR抑制劑還可以提高PD-L1抗體的免疫治療效果,免疫細(xì)胞水平相比PD-L1抗體單獨(dú)治療時(shí)要高了不少,小鼠的生存率也有所上升。
在結(jié)腸癌和纖維肉瘤小鼠模型中,AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合使用也顯示出了良好的效果,治療效果要優(yōu)于二者單獨(dú)使用,并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。
通過這項(xiàng)研究,我們終于解開了“吸煙的腫瘤患者免疫治療效果更好”這個(gè)謎題,也再一次向煙民們提出警告:PD-L1水平都已經(jīng)升高啦!T細(xì)胞都被抑制啦!不要再抽煙啦!
并且,誘導(dǎo)PD-L1水平升高的致癌物質(zhì)是從香煙煙霧中分離出來的。劃重點(diǎn),煙霧!希望每個(gè)不吸煙的小天使都能徹底擺脫二手煙、三手煙、n手煙吧。。。
用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療;亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià): ¥151、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)
健客價(jià): ¥12本品為免疫增強(qiáng)劑,用于細(xì)胞免疫功能受抑制的患者反復(fù)發(fā)作的上、下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和婦科感染。用以減少急性發(fā)作的次數(shù),縮短病程,減輕發(fā)作的程度;也可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助用藥。
健客價(jià): ¥21用于避孕和有助于防止性傳播疾病。在正確的試用下有助于降低受孕的風(fēng)險(xiǎn)及減少某些性傳播疾病感染的風(fēng)險(xiǎn)。其他內(nèi)容詳見說明書。
健客價(jià): ¥9.9用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià): ¥15用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià): ¥36