在各種腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)中，癌基因RAS一舉占了好幾個(gè)“最”。它是存在最廣泛的癌基因之一，也是最早被發(fā)現(xiàn)的人類癌基因，但卻是最難被攻克的癌基因。自1982年被發(fā)現(xiàn)以來，RAS突變一直沒有有效的針對方法，甚至被稱為“不能開發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”[1]。

最近，對于這些攜帶RAS突變的腫瘤，可能有了個(gè)好辦法。美國猶他大學(xué)的ConanKinsey和MartinMcMahon等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用KRAS信號通路抑制劑和自噬抑制劑，能有效殺死攜帶KRAS突變的癌細(xì)胞，并在一例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者上取得了不錯(cuò)的療效。

同期，北卡羅萊納大學(xué)的KirstenBryant和ChanningDer也發(fā)現(xiàn)，抑制RAS可以直接通過信號傳導(dǎo)機(jī)制，以及間接通過對細(xì)胞代謝的影響，促進(jìn)癌細(xì)胞的自噬，并增強(qiáng)癌細(xì)胞對自噬的依賴性。聯(lián)合使用自噬抑制劑和RAS下游的ERK抑制劑，可有效抑制RAS驅(qū)動的胰腺癌細(xì)胞。

相關(guān)研究均發(fā)表在NatureMedicine上[2,3]。

RAS基因是第一個(gè)被鑒定出來的人類癌基因，可分為KRAS、NRAS和HRAS三種，于1982年被RobertWeinberg發(fā)現(xiàn)[4]。

在許多種人類腫瘤中，都經(jīng)常出現(xiàn)這三種RAS突變的身影，尤其是被稱為萬癌之王的胰導(dǎo)管腺癌，97.7%都攜帶KRAS突變。而在結(jié)直腸腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺腺癌和皮膚黑色素瘤中，三種RAS突變的總攜帶率也分別有52.2%、42.6%、32.2%和29.4%[1]。

這么一個(gè)廣泛存在的突變，自然不會被科學(xué)家們放過。迄今為止，為了攻克RAS突變，科學(xué)家們想了無數(shù)的辦法，有直接抑制RAS的，有想阻止RAS定位到膜的，還有去抑制RAS上游或下游的信號分子的[5]。不過這些方法中，也只有針對RAS上游的二代EGFR抑制劑和針對下游的RAF-MEK-ERK通路的療法，顯示出了一定的效果，其余全都無效[5]。

為了攻克這一靶點(diǎn)，猶他大學(xué)的研究人員，在KRAS突變最常見的胰導(dǎo)管腺癌中進(jìn)行了研究。

除了幾乎全攜帶KRAS突變外，胰導(dǎo)管腺癌中還普遍存在著自噬的增加[6]，而且對腫瘤的生長至關(guān)重要[7]。但跟KRAS很像的是，靶向自噬的治療，也沒有很好的效果[8]?；蛟S自噬和KRAS突變間存在著某種聯(lián)系？

研究人員發(fā)現(xiàn)，使用MEK抑制劑曲美替尼，或者抑制ERK，亦或直接抑制RAS，都能讓胰腺癌細(xì)胞中的自噬進(jìn)一步增加?？紤]到自噬對于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持作用，或許這就是靶向RAS信號通路的療效不佳的原因。

既然癌細(xì)胞可能是靠自噬來抵御靶向治療，那再把自噬也抑制住不就行了嗎？研究人員把曲美替尼和自噬抑制劑氯喹聯(lián)合使用，確實(shí)明顯抑制了癌細(xì)胞的生長。而向癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)入自噬抑制基因，也同樣讓它變得對曲美替尼敏感。

正是自噬在靶向治療中保護(hù)了癌細(xì)胞！

接下來，研究人員又在小鼠中進(jìn)行了試驗(yàn)。單獨(dú)使用氯喹、羥氯喹（也是一種自噬抑制劑），或者曲美替尼，都不能抑制種植在小鼠身上的胰腺癌的生長，而聯(lián)合使用曲美替尼和氯喹/羥氯喹，則幾乎讓腫瘤完全消失，效果比治療胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案（吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）還要好！

除了胰腺癌，研究人員還在一些其它癌癥中，試驗(yàn)了曲美替尼+氯喹的治療效果。對攜帶NRAS突變的黑色素瘤小鼠和攜帶BRAF突變的結(jié)直腸癌小鼠，曲美替尼+氯喹同樣起到了良好的效果。而治療的副作用也十分的小，甚至都沒有出現(xiàn)體重下降，只是長了點(diǎn)疹子脫了點(diǎn)毛。

不過在肺癌中，研究人員所測試的兩種KRAS突變驅(qū)動的癌細(xì)胞，只有其中一種在曲美替尼治療后出現(xiàn)了自噬的增加，也只有這一種對曲美替尼+氯喹的組合有良好的反應(yīng)。或許單獨(dú)使用曲美替尼后，癌細(xì)胞中自噬增加與否，可以用來判斷聯(lián)合治療能否起效。

在2018年4月，猶他大學(xué)附屬的亨斯邁癌癥研究所收治了一名復(fù)發(fā)性胰腺癌患者。他身上的腫瘤對目前所有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案都耐藥了。無藥可用之下，在征得患者同意后，研究人員給他用上了曲美替尼+羥氯喹的治療方案。

出于謹(jǐn)慎考慮，研究人員開始只使用了400mg/天的氯喹，而后逐漸加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天，患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后，患者血液中腫瘤標(biāo)志物CA19-9水平更是在兩個(gè)月內(nèi)直線下降了95%。開始治療4個(gè)月后的CT圖像也顯示，患者的腫瘤負(fù)擔(dān)減少了一半。

副作用上，患者只出現(xiàn)了輕微的皮疹和疲勞，而曲美替尼和羥氯喹都有的眼毒性和心毒性副作用，在這個(gè)患者上都沒有出現(xiàn)。

治療過程中腫瘤標(biāo)志物CA19-9的變化（a），以及開始2mg曲美替尼+1200mg羥氯喹/天治療2天后（b和d）、2個(gè)月后（c和e）的CT圖像

而在北卡羅來納大學(xué)的研究中，研究人員進(jìn)一步分析了抑制RAS通路是怎么增加癌細(xì)胞自噬的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制RAS下游的ERK，引起了AMPK信號的激活和mTORC1信號的抑制。而這兩種信號變化，都會導(dǎo)致自噬的增加。而且抑制ERK還會抑制細(xì)胞的糖酵解，從而讓癌細(xì)胞更為依賴自噬供能。此外，ERK的抑制還有可能通過影響核苷酸的代謝促進(jìn)自噬。

北卡羅來納大學(xué)的Bryant表示：“這可能不能治愈胰腺癌，但它讓我們面對胰腺癌有了更多的選擇。我將繼續(xù)改進(jìn)這種組合，以備將來使用，并尋找更多可能有益于胰腺癌患者的治療策略。”

而猶他大學(xué)目前已經(jīng)開始招募患者，準(zhǔn)備對曲美替尼+羥氯喹的治療方案開展臨床研究了。