2018年11月26日，賀建奎團(tuán)隊(duì)宣布首次獲得基因編輯的人類(lèi)嬰兒，在全國(guó)乃至世界范圍內(nèi)引起軒然大波，有關(guān)科學(xué)和倫理的討論被推向頂峰[1]。

試驗(yàn)中誕生的雙胞胎是否真的能夠獲得與天然CCR5-Δ32突變攜帶者相同的對(duì)艾滋病的抵抗力，我們無(wú)從考證。但是CCR5作為治療靶點(diǎn)，還有新的驚喜在等著我們。

根據(jù)《細(xì)胞》雜志發(fā)表的最新研究成果，抑制CCR5，可以幫助小鼠在腦卒中或腦損傷發(fā)生后更快地恢復(fù)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力，攜帶CCR5-Δ32突變的人群，也被證實(shí)在腦卒中發(fā)生后有更強(qiáng)的恢復(fù)能力[2]。

這項(xiàng)在腦卒中治療史上意義非凡的研究，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院的S.ThomasCarmichael博士和他的研究團(tuán)隊(duì)。

CCR5全名C-C趨化因子受體5，是艾滋病毒感染的目標(biāo)之一。有研究表明，抑制CCR5可以增強(qiáng)小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能，解決艾滋病相關(guān)的認(rèn)知缺陷[3]。

那么抑制CCR5是否能幫助解決其他疾病造成的認(rèn)知缺陷呢？

腦卒中和腦損傷都是導(dǎo)致成人神經(jīng)系統(tǒng)障礙的主要原因。腦卒中后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的老年人不在少數(shù)，大約50-60%的腦卒中患者留有運(yùn)動(dòng)障礙的后遺癥[4]。創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）就更不用說(shuō)了,記憶、語(yǔ)言行為障礙長(zhǎng)期伴隨患者完全不是新鮮事[5]。

如果CCR5也能夠促進(jìn)腦卒中和腦損傷之后的大腦恢復(fù)，將是一個(gè)令人心潮澎湃的好消息。

一般情況下，CCR5的主要表演舞臺(tái)在大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中，大腦皮層神經(jīng)元的CCR5表達(dá)量極其低微。但是小鼠發(fā)生急性腦卒中之后，大腦皮層神經(jīng)元，尤其是梗死組織周?chē)纳窠?jīng)元，CCR5表達(dá)水平顯著上升。直到腦卒中發(fā)生后的28天，CCR5依舊保持著不正常的高表達(dá)量。

那就意味著，腦卒中造成的神經(jīng)損傷，很有可能與CCR5的高表達(dá)有關(guān)。為了驗(yàn)證猜想，在小鼠卒中的前3天，研究人員沉默了預(yù)期卒中部位的CCR5基因，以減少運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)神經(jīng)元中的CCR5表達(dá)，檢測(cè)小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。

果然，治療組小鼠腿腳更加利索，走路更加穩(wěn)當(dāng)，不像對(duì)照組的小鼠，兩只前腿明顯有點(diǎn)不協(xié)調(diào)。同樣走個(gè)網(wǎng)格，治療組小鼠的腳步失誤率是5.9%，而對(duì)照組的失誤率足足是它的兩倍，達(dá)到11.27%。

并且，抑制CCR5帶來(lái)的好處持續(xù)存在，在為期兩個(gè)月的觀察過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)組小鼠的活動(dòng)一直比對(duì)照組要靈活。

既然找到了CCR5這么好的靶點(diǎn)，那絕對(duì)不可以放過(guò)它，不是，錯(cuò)過(guò)它！

由于CCR5和艾滋病的密切關(guān)系，在FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的抗艾滋病藥物中，馬拉維若就是通過(guò)拮抗CCR5起作用的。研究人員一點(diǎn)不耽誤，馬上試了試藥物抑制CCR5是否也能夠成功促進(jìn)腦卒中小鼠的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)。

在小鼠發(fā)生腦卒中后24小時(shí)，研究人員開(kāi)始為小鼠腹腔注射馬拉維若（100mg/kg），治療持續(xù)到第9周。

雖然藥物治療要比基因編輯治療在操作上靠譜得多，但是起效確實(shí)慢了一點(diǎn)兒。直到第三周，研究人員才觀察到治療組小鼠在網(wǎng)格上行走狀態(tài)優(yōu)于對(duì)照組。接受治療小鼠的失誤率為7.5%，對(duì)照組的失誤率為15.7%。

好在，停止給藥之后，藥物治療帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)能力優(yōu)勢(shì)也可以保持下去。治療3周后停止給藥，在第9周時(shí)，小鼠的失誤率為27.4%，而未接受過(guò)治療的小鼠失誤率達(dá)到37.3%。

腦損傷除了會(huì)造成運(yùn)動(dòng)損傷，還會(huì)損傷海馬回路，導(dǎo)致顯著的學(xué)習(xí)和記憶缺陷[6]。后天性腦損傷的小鼠，也可以通過(guò)抑制CCR5來(lái)促進(jìn)大腦恢復(fù)。

在發(fā)生急性腦損傷的前兩周，小鼠接受了抑制CCR5的治療。與沒(méi)有接受治療的小鼠相比，無(wú)論是敲除CCR5基因還是藥理性抑制CCR5，治療組小鼠都可以在更短的時(shí)間內(nèi)識(shí)別任務(wù)對(duì)象，學(xué)習(xí)和記憶能力也更強(qiáng)。

通過(guò)對(duì)腦組織的檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制CCR5可以保護(hù)腦卒中和腦損傷之后逐漸減少的神經(jīng)元棘突，還能促進(jìn)棘突的生長(zhǎng)，有了這些小棘突，神經(jīng)元之間才能構(gòu)成連接，行使正常的記憶、運(yùn)動(dòng)等功能。

這些發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是令研究團(tuán)隊(duì)十分興奮的，他們迫不及待想要知道抑制CCR5是否也能夠在人體中發(fā)揮如此神奇的作用。但是顯然，找一對(duì)夫妻來(lái)說(shuō)服他們同意敲除自己后代基因的做法是非常不正確的。于是，研究人員找到了特拉維夫腦急性卒中隊(duì)列研究(TABASCO)。

TABASCO是一項(xiàng)對(duì)輕度至中度腦卒中患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察分析的隊(duì)列研究[7]，在446名接受了認(rèn)知評(píng)估的患者中，共有68名CCR5-Δ32突變的攜帶者。CCR5-Δ32突變會(huì)造成CCR5功能的缺失，在抵抗艾滋病感染中，就已經(jīng)顯示出了重要作用[8]。

事實(shí)證明，攜帶有CCR5-Δ32突變的人群，在腦卒中和腦損傷發(fā)生后的大腦恢復(fù)方面，也是得天獨(dú)厚的天選之子。

雖然突變的攜帶人群和非攜帶人群在病變位置、梗死體積等方面沒(méi)有差別，但是攜帶突變的患者大腦恢復(fù)得更快，記憶、語(yǔ)言、注意力和總認(rèn)知得分都優(yōu)于非攜帶者。

抑制CCR5，雙亮氨酸拉鏈激酶DLK和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB表達(dá)上調(diào)，介導(dǎo)小鼠運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)

這是首次報(bào)道可以幫助人類(lèi)腦卒中和腦損傷發(fā)生后的大腦恢復(fù)的基因突變，是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究[9]。

科學(xué)家們甚至已經(jīng)有了抑制CCR5的候選藥物。如果馬拉維若被證明在人體中同樣可以促進(jìn)大腦修復(fù)，將是更加令人興奮的發(fā)現(xiàn)，它將“改變游戲規(guī)則”[9]。