脂肪細(xì)胞這東西，除了那些幫助傷口愈合的小肥肉，恐怕沒(méi)幾個(gè)人喜歡。它在我們體內(nèi)，除了儲(chǔ)存脂肪，讓我們看起來(lái)更“豐滿”之外，還會(huì)造成慢性炎癥，增加糖尿病等多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，如果這些脂肪細(xì)胞是從更不受歡迎的細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)的呢？比如癌細(xì)胞？

近日，巴塞爾大學(xué)的DanaRonen和GerhardChristofori等，使用降糖藥羅格列酮聯(lián)合MEK抑制劑曲米替尼，讓乳腺癌細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞，降低了腫瘤的侵襲性，抑制了腫瘤轉(zhuǎn)移。相關(guān)論文發(fā)表在CancerCell上[1]。

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和反過(guò)來(lái)的間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（MET）可是腫瘤的一個(gè)絕招。本來(lái)上皮樣的腫瘤細(xì)胞，轉(zhuǎn)化成間充質(zhì)細(xì)胞的模樣，獲得更強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)能力，更容易轉(zhuǎn)移到別的地方。而轉(zhuǎn)移后，這些癌細(xì)胞又變回上皮細(xì)胞的形態(tài)，增殖能力更強(qiáng)，生長(zhǎng)更快[2]。此外，腫瘤對(duì)化療的耐藥性也與EMT有關(guān)[3]。

腫瘤轉(zhuǎn)移中EMT和MET的共同作用，可給人們出了個(gè)兩難的問(wèn)題。促進(jìn)EMT吧，會(huì)增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但要是抑制EMT，卻有可能會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，適得其反[4]。

轉(zhuǎn)機(jī)發(fā)生在2010年。VenkataBattula等發(fā)現(xiàn)，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化出來(lái)的細(xì)胞，跟間充質(zhì)干細(xì)胞一樣，具有多譜系分化能力，比如分化成脂肪細(xì)胞。讓間充質(zhì)化的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化成別的組織不就破解了那個(gè)兩難的問(wèn)題了嗎，DanaRonen和GerhardChristofori就此展開(kāi)了研究。

研究人員首先在體外進(jìn)行了試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)查閱資料和多次試驗(yàn)，研究人員確定了羅格列酮+骨形成蛋白-2（BMP-2）的體外誘導(dǎo)方案。

羅格列酮+BMP-2的誘導(dǎo)，把EMT后的乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了脂肪細(xì)胞，表達(dá)各種脂肪細(xì)胞標(biāo)志物，分泌脂肪細(xì)胞特異性因子脂聯(lián)素，對(duì)異丙腎上腺素和胰島素的反應(yīng)也跟脂肪細(xì)胞一樣。

同時(shí)，分化成脂肪細(xì)胞后，這些間充質(zhì)樣癌細(xì)胞的細(xì)胞骨架發(fā)生了重組，誘導(dǎo)增殖的基因下調(diào)而抑制細(xì)胞周期的基因上調(diào)，失去了侵襲性和增殖能力。

而且這樣的分化是不可逆的。在誘導(dǎo)分化9天后，撤去誘導(dǎo)分化培養(yǎng)基，換上普通培養(yǎng)基，這些細(xì)胞也始終保持脂肪細(xì)胞的特征，而沒(méi)有恢復(fù)成間充質(zhì)樣的癌細(xì)胞。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在羅格列酮+BMP-2的組合中，羅格列酮直接誘導(dǎo)了癌細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞，而B(niǎo)MP-2則通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控促進(jìn)這一過(guò)程，其作用可以用MEK抑制劑代替。

在腫瘤中，發(fā)生EMT的細(xì)胞主要存在于腫瘤浸潤(rùn)前沿，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的主力。誘導(dǎo)脂肪分化雖說(shuō)不能影響哪些上皮形態(tài)的腫瘤細(xì)胞，但應(yīng)該可以阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移。研究人員使用羅格列酮和FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的一種MEK抑制劑曲米替尼，在小鼠乳腺癌模型中進(jìn)行了試驗(yàn)。

確實(shí)，在小鼠乳腺癌模型中單獨(dú)使用曲米替尼就可明顯抑制原發(fā)瘤生長(zhǎng)，減小腫瘤質(zhì)量。而聯(lián)合使用羅格列酮并沒(méi)有進(jìn)一步抑制原發(fā)瘤生長(zhǎng)，卻大幅降低了腫瘤的侵襲性，減少了小鼠肺中轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小。

“由于在患者中，這種方法只能與常規(guī)化療聯(lián)合進(jìn)行測(cè)試，因此下一步將在乳腺癌小鼠模型中評(píng)估這種轉(zhuǎn)分化療法是否以及如何與常規(guī)化療協(xié)同作用。”通訊作者Christofori表示，“此外，我們將測(cè)試該方法是否也適用于其他癌癥類型。這些研究將在不久的將來(lái)繼續(xù)在我們的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。”