2019年元旦喜慶氣氛未消，制藥巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）官宣，表示用約740億美元收購(gòu)血液腫瘤專家新基（Celgene），時(shí)隔新基用90億美元吃掉CAR-T巨頭Juno不到一年。這意味著，世界前十藥企將重新排名。而之前與新基合作的百濟(jì)神州也因此被推上風(fēng)頭浪口。2017年新基與百濟(jì)神州達(dá)成深度合作，涉及品種包括PD-1單抗BGB-A317、免疫調(diào)節(jié)劑Lenalidomide和Avadomide等。今天，筆者為大家梳理下兩者合作品種之一，新一代免疫調(diào)節(jié)劑Avadomide（CC-122）剛剛公布的對(duì)晚期惡性實(shí)體瘤的首次人體試驗(yàn)結(jié)果。

CC-122是新一代的治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的藥物，具有抗淋巴瘤、抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)活性[1]。從機(jī)制上講，CC-122可結(jié)合Cereblon（CRBN）促進(jìn)其招募造血相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Aiolos/Ikaros（對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞功能有重要作用）結(jié)合到Cullin-4RINGE3泛素連接酶上，通過(guò)蛋白酶體途徑降解Aiolos/Ikaros，從而導(dǎo)致活化B細(xì)胞（ABC）和生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）DLBCL細(xì)胞系的凋亡[2]。與Lenalidomide相比，CC-122對(duì)ABCDLBCL的特殊選擇性可能歸因于其更快的動(dòng)力學(xué)特征以及對(duì)Aiolos/Ikaros更強(qiáng)的降解能力。在體外還觀察到CC-122可以通過(guò)對(duì)Aiolos的降解，使Il12基因表達(dá)激活，從而促進(jìn)白介素IL12產(chǎn)生，刺激T細(xì)胞增殖[3]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)CC-122還可激活自然殺傷細(xì)胞（NK）或發(fā)揮抗血管生成作用[4]?；贑C-122多重抗腫瘤機(jī)制，或可為晚期復(fù)發(fā)或難治的血液瘤或?qū)嶓w瘤患者提供新的治療選擇。2019年1月5日，Celgene臨床團(tuán)隊(duì)在《ClinicalCancerResearch》上發(fā)表的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽一期臨床研究(NCT01421524,EUDRACTnumber2011-004603-20）的結(jié)果表明：CC-122對(duì)于實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者顯示可接受的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)屬性[5]。

一研究設(shè)計(jì)：

1、病人入組：34名（男女各半），年齡≥18歲的，包括腦癌（6）、肝細(xì)胞癌（2）、NHL（5）、MM（2）和其他實(shí)體瘤患者（19）。

2、計(jì)量爬坡和目標(biāo)：采用傳統(tǒng)的3+3方案，確定非耐受劑量（NTD）和最大耐受劑量（MTD），以確定二期臨床推薦劑量（RP2D）。

3、主要藥效終點(diǎn)：NHL、MM和其他實(shí)體瘤的響應(yīng)率（RECISTversion1.1用以評(píng)價(jià)實(shí)體瘤，InternationalWorkingGroupRevisedResponseCriteria用以評(píng)價(jià)NHL，InternationalUniformResponseCriteria用以評(píng)價(jià)MM，ResponseAssessmentforNeuro-oncology(RANO)WorkingGroupcriteria用以評(píng)價(jià)腦癌）。

4、探索性目標(biāo)：給藥后外周B細(xì)胞和T細(xì)胞的Aiolos表達(dá)情況，以及總B-、T-和NK細(xì)胞數(shù)變化。

5、安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：副作用（AEs）是根據(jù)國(guó)家癌癥研究所不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE）版本4.0規(guī)定的評(píng)價(jià)劑量限制性毒性（DLTs）。

二研究結(jié)果

1、臨床活性：34個(gè)病人分為7組，分別給予劑量0.5-3.5mg七個(gè)劑量，其中NHL病人客觀緩解率OR為60%，其中一名濾泡性淋巴瘤患者獲得完全緩解（CR）。實(shí)體瘤和MM患者在所有劑量條件下未達(dá)到部分緩解（PR），不過(guò)有83%腦癌患者達(dá)到6個(gè)月以上的PFS，100%的HCC（2/2）患者病情穩(wěn)定（SD）時(shí)間分別持續(xù)114天和309天，50%的MM患者（1/2）SD時(shí)間持續(xù)932天。

2、安全性：所有劑量下，CC-122被認(rèn)為是沒(méi)有意外的安全性風(fēng)險(xiǎn)，主要的不良反應(yīng)是疲勞和中性粒細(xì)胞減少。

3、藥代動(dòng)力學(xué)及生物標(biāo)志物：CC-122在體內(nèi)表現(xiàn)出隨著劑量遞增暴露量逐漸增加的趨勢(shì)，腎清除率變化也隨劑量從0.53-1.25L/h變化，半衰期在7.68到27.91h之間。同樣的，體內(nèi)的生物標(biāo)志物Aiolos水平也隨劑量上升而下降，其中T細(xì)胞比B細(xì)胞更敏感，在給予3.5mg時(shí)，T細(xì)胞中的Aiolos被完全降解。

4、MTD和NTD：分別是3.0mg和3.5mg。

三總結(jié)：

Avadomide作為新一代CUL4E3ligase底物受體CRBN調(diào)節(jié)劑，在臨床前已經(jīng)對(duì)實(shí)體瘤和血液瘤模型展現(xiàn)多種生理活性（包括抗增殖、抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)）。本次fisrt-in-human一期臨床研究展現(xiàn)了其作為單藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)以及安全性的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)證明其擁有可接受的安全性和耐受性，以及在實(shí)體瘤和血液瘤患者上表現(xiàn)出良好的藥效，并且這是第一次在臨床上使用Aiolos作為生物標(biāo)志物，這些數(shù)據(jù)將支持進(jìn)一步的phase1b研究。