迎來新藥的華氏巨球蛋白血癥

罕見疾病千千萬，沒有藥的一大半。所幸科學家一直在努力，處于“無藥可用”尬尷境地的疾病越來越少。近日，伊布替尼獲批新適應癥，國內(nèi)的華氏巨球蛋白血癥患者終于迎來了期待已久的靶向治療藥物。

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m'smacroglobulinemia,WM），這個名字真奇怪，華氏是誰？巨球蛋白又是哪個球呢？

JanG.Waldenstr?m（1906-1996）是一名瑞典醫(yī)生，他出生于一個醫(yī)學世家，父親是骨科醫(yī)生，祖父則是內(nèi)科醫(yī)生。想必他從小就受了不少醫(yī)學熏陶吧，在烏普薩拉大學讀書的時候，Waldenstr?m毅然決然選擇了學醫(yī)。后來他還去到德國師從HansFicher學習醫(yī)學化學，后者因合成膽紅素和血紅素的貢獻獲得了1930年的諾貝爾化學獎。

1944年，Waldenstr?m來到隆德大學成為實用醫(yī)學教授，同時在馬爾默總醫(yī)院擔任醫(yī)學系主任，直到他1972年退休。就在1944年，他報告了6例“怪病”患者，他們口鼻出血、貧血、血液中纖維蛋白原水平降低、淋巴結(jié)腫大。進一步檢查之后，Waldenstr?m發(fā)現(xiàn)他們的骨髓中存在大量增殖的漿細胞，并且由于大量增加的巨球蛋白導致血液很粘稠。

這就是華氏巨球蛋白血癥第一次出現(xiàn)在醫(yī)學史上。

這是一種很少見的疾病，在所有涉及淋巴細胞的癌癥中，華氏巨球蛋白血癥占比不到1%，全美每年只有不到1500個新發(fā)病例?；颊呱?，對疾病的研究自然快不起來，華氏巨球蛋白血癥一度被認為是一類多發(fā)性骨髓瘤，直到近年世衛(wèi)組織才正式把它歸類為一種非霍奇金淋巴瘤，淋巴漿細胞淋巴瘤。

粘稠的血液難以回流，輕壓手指就會變白

漿細胞呢，是B細胞大家族里的小老弟，是B細胞分化的“終點”；B細胞么，又是我們身體中負責生產(chǎn)抗體的主要“責任人”。這么一想，莫名其妙增加的這些巨球蛋白，應該和漿細胞跑不了關(guān)系吧！

確實是這樣，在華氏巨球蛋白血癥中，最具特征的巨球蛋白就是一類漿細胞分泌的抗體，免疫球蛋白IgM。

免疫球蛋白家族有好幾個兄弟，IgM是比較怕孤單的一種。不像IgG一個人就能闖天涯，IgM得小伙伴五個人手拉手才能發(fā)揮最大的功力。它是人體內(nèi)最大最多的抗體，也是面對抗原第一個沖上去的急先鋒，自己能殺敵，還可以為后續(xù)到達的免疫部隊打氣加油。

IgM的五聚體

俗話說過猶不及呀，這么一個人體好衛(wèi)兵，多了也是養(yǎng)不起！生產(chǎn)IgM的漿細胞失了控，別的負責造血的、負責其他免疫功能的細胞被擠得沒處住了，癌癥就這樣發(fā)生了。

那是誰讓漿細胞失控的呢？不知道。其實醫(yī)學書上那么多疾病，十之八九都病因未明，不是科學家不努力，實在是人體太復雜，百八十年根本不夠我們搞清楚。

曾經(jīng)有研究者對30名華氏巨球蛋白血癥患者進行了全基因組測序，除了其他常見的基因突變，研究者發(fā)現(xiàn)九成患者都具有一個MYD88基因的突變，其次還有27%患者存在CXCR4突變。

那這個MYD88突變能說是華氏巨球蛋白血癥的元兇嗎？很遺憾，也不能。MYD88產(chǎn)物本身是一個非常常見的蛋白，和很多細胞功能都有關(guān)系。華氏巨球蛋白血癥常見的MYD88L265P突變也不是獨家的現(xiàn)象，在彌漫性大B細胞淋巴瘤中也很常見，它的存在只能用來輔助診斷。

箭頭所指為染色的異常漿細胞

華氏巨球蛋白血癥確診難啊，發(fā)病率低、患者們的差異又很大，醫(yī)生們要結(jié)合分子特征和臨床特征，同時還要排除掉一系列相似的疾病才能下診斷書?？邕^診斷的難關(guān)又要來到治療的難關(guān)——沒有特效藥。

從1944年發(fā)現(xiàn)這個疾病，醫(yī)生們就只能使用其他類似疾病的方法來進行治療，因為臨床結(jié)果不一，連總結(jié)一個通用的一線治療方案都很難。這個尷尬的情況一直持續(xù)到2015年。

事情的轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在前文我們說過的那個“也不知道有啥用”的MYD88L265P突變上。有科學家發(fā)現(xiàn)，這個突變居然能夠激活一種叫做布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的酶，這種酶對B細胞的發(fā)育很重要，所以很多科學家在研究相應的藥物來治療與免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病。

很幸運，這個致病的突變也給患者帶來了治病的藥物。基于一系列臨床研究的出色表現(xiàn)，F(xiàn)DA批準了世界上第一款獨家治療華氏巨球蛋白血癥的藥物，伊布替尼。

幾個月前，ASCO會議上報告了最新臨床試驗的中期數(shù)據(jù)，目前研究已經(jīng)進行了30個月，82%采用伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療方案的患者都實現(xiàn)了無病生存，想來隨著治療的繼續(xù)，他們中的大部分人還能一直健康地陪伴家人。單藥治療也進展不錯，初治患者百分之百響應，18個月試驗期間無進展生存率達到92%。

科學家還在繼續(xù)前行。10月11日至13日在美國召開的第十屆華氏巨球蛋白血癥國際研討會（IWWM）上，諸多新研究成果涌現(xiàn)，包括疾病的基因組景觀、各種常見突變對治療和預后的影響、各類靶向藥的研究進展，我們對疾病的了解越來越多，對付它的手段也越來越多。

從無藥可用到找到特殊靶點，再到特效藥的出現(xiàn)，科學的腳步是邁得越來越快的，希望在不久的未來，罕見可以不再等同于難治吧~