去年7月，奇點(diǎn)糕曾介紹過(guò)美國(guó)波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所和德國(guó)緬因茲大學(xué)的科學(xué)家，使用個(gè)性化疫苗，在黑色素瘤的治療中大獲成功。時(shí)隔一年半，癌癥疫苗又取得了重大進(jìn)展，在缺少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的“冷腫瘤”中再下一城。

德國(guó)海德堡大學(xué)醫(yī)院的科學(xué)家，使用預(yù)制的抗原文庫(kù)中提取的疫苗，以及根據(jù)患者腫瘤中突變定制的個(gè)性化疫苗，治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，15名患者的中位總生存期為29.0個(gè)月，PFS時(shí)間達(dá)到14.2個(gè)月，患者最長(zhǎng)生存期超過(guò)38.9個(gè)月[1]。

而美國(guó)波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所的科學(xué)家，也使用個(gè)性化的新抗原靶向疫苗治療RTOGRPA分級(jí)III到V級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，激活了循環(huán)中的T細(xì)胞，并讓其進(jìn)入大腦，消滅膠質(zhì)瘤，中位生存期也達(dá)到了16.8個(gè)月[2]。

作為對(duì)比，2000到2015年間，美國(guó)膠質(zhì)母細(xì)胞了患者的1年生存率大約為40.2%，2年生存率為17.4%[3]。

這是癌癥疫苗首次在缺少免疫細(xì)胞的“冷腫瘤”中取得成功！兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的成果在12月19日同時(shí)發(fā)表在Nature上。

腫瘤要想長(zhǎng)起來(lái)，自然要逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。比如一些腫瘤中，有大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，但這些免疫細(xì)胞卻被腫瘤細(xì)胞招安了，不去攻擊腫瘤細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞招安免疫細(xì)胞的方法有很多，最著名的就是PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)了，腫瘤細(xì)胞通過(guò)這些信號(hào)通路抑制了T細(xì)胞、NK細(xì)胞的功能。而針對(duì)PD-1/PD-L1的治療方法，在多種癌癥中都取得了很好的效果，并在今年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

不過(guò)對(duì)于一些患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效卻不理想。

2014年，AlexandraSnyder通過(guò)分析接受過(guò)CTLA-4抗體治療癌癥患者的全外顯子（WES）測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和治療效果正相關(guān)，首次把TMB和免疫治療聯(lián)系起來(lái)[4]。隨后，TimothyChan在接受PD-1抗體治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，再次證實(shí)了腫瘤中較高的非同義突變負(fù)擔(dān)與客觀反應(yīng)提升，持久的臨床益處和無(wú)進(jìn)展存活相關(guān)[5]。

腫瘤細(xì)胞的新抗原通常是基因突變產(chǎn)生的[6]。而那些攜帶突變少的腫瘤，表面能讓免疫細(xì)胞識(shí)別的新抗原自然多不了，腫瘤里浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞也很少。就算用免疫檢查點(diǎn)抑制劑把免疫系統(tǒng)的束縛解除，免疫細(xì)胞也無(wú)法有效地識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞。

這種情況下，讓免疫細(xì)胞能認(rèn)出腫瘤細(xì)胞就變得至關(guān)重要了。對(duì)此，美國(guó)和德國(guó)的科學(xué)家不約而同地想到了癌癥疫苗。

此前，這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)都曾經(jīng)用癌癥疫苗治療過(guò)黑色素瘤，取得了不錯(cuò)的效果。德國(guó)的研究中，13位黑色素瘤患者有8人的腫瘤完全消失，且23個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)。美國(guó)的研究中，6位患者中也有4人的腫瘤完全消失，32個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)。

雖說(shuō)之前在黑色素瘤中成功了，這次在膠質(zhì)瘤中的試驗(yàn)挑戰(zhàn)還是不少的。畢竟膠質(zhì)瘤突變負(fù)荷低，可供選擇的新抗原也少。

為了解決這一問(wèn)題，德國(guó)的研究人員先從30個(gè)膠質(zhì)瘤中，識(shí)別出了59個(gè)要么非常常見(jiàn)，要么腫瘤特異性很好的非突變抗原，構(gòu)建了一個(gè)抗原庫(kù)。從中選出了激活T細(xì)胞效果最好的10個(gè)多肽，作為第一支疫苗（APVAC1）。

同時(shí)，研究人員還在每位患者的腫瘤細(xì)胞中，尋找那些可以與HLA-1類分子結(jié)合，免疫原性高的突變多肽，制成第二支疫苗（APVAC2）。

在膠質(zhì)瘤患者手術(shù)切除腫瘤，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放化療后，在患者進(jìn)行替莫唑胺輔助化療時(shí)，給患者注射APVAC1和APVAC2疫苗，并同時(shí)注射粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和多聚ICLC作為佐劑，以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

試驗(yàn)中，有15人注射了APVAC1，其中11人還注射了APVAC2。

在注射了APVAC1的患者中，92.3%至少對(duì)其中一種抗原肽產(chǎn)生了CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，血液中相應(yīng)的特異性CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，出現(xiàn)記憶表型。而注射了APVAC2的患者中，80%出現(xiàn)了新抗原特異性CD4+T細(xì)胞的應(yīng)答，主要表現(xiàn)為Th1型應(yīng)答。

最終，這15名患者的中位總生存期達(dá)到了29個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期也達(dá)到了14.2個(gè)月。其中一位患者甚至生存了超過(guò)38.9個(gè)月，在他于26.8個(gè)月時(shí)切除的復(fù)發(fā)腫瘤中，研究人員發(fā)現(xiàn)了大量的T細(xì)胞浸潤(rùn)。癌癥疫苗成功地把他的“冷腫瘤”變熱。

而在美國(guó)的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，只有沒(méi)使用過(guò)地塞米松的2名患者，對(duì)癌癥疫苗產(chǎn)生了良好的響應(yīng)。在復(fù)發(fā)后切除的腫瘤中，也只有這兩名患者的腫瘤組織里有大量的T細(xì)胞浸潤(rùn)。這兩名患者腫瘤浸潤(rùn)的T細(xì)胞中，幾乎所有CD8+T細(xì)胞都表達(dá)了細(xì)胞毒性標(biāo)志物，CD4+T細(xì)胞也有1/3表達(dá)細(xì)胞毒性標(biāo)志物，很少表達(dá)Treg標(biāo)志物。

地塞米松經(jīng)常用于治療顱內(nèi)腫瘤引起的腦水腫，同時(shí)它還是一種強(qiáng)力的免疫抑制劑。研究人員認(rèn)為地塞米松使得患者全身的幼稚T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞衰竭，這才讓用過(guò)地塞米松的患者對(duì)癌癥疫苗響應(yīng)不好。并建議膠質(zhì)瘤患者使用bevacizumab治療腦水腫。

通過(guò)對(duì)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞TCR的分析，研究人員還證明了腫瘤中浸潤(rùn)的T細(xì)胞正是癌癥疫苗誘導(dǎo)的新抗原特異性T細(xì)胞。在外周誘導(dǎo)出的T細(xì)胞可以穿過(guò)血腦屏障，到達(dá)顱內(nèi)的病灶！

“這是首次有證據(jù)表明，一種疫苗可以產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的免疫細(xì)胞，并從血液運(yùn)輸?shù)侥z質(zhì)母細(xì)胞瘤里。”達(dá)納-法伯癌癥研究所神經(jīng)腫瘤中心臨床主任DavidReardon說(shuō)。

Reardon還表示下一步是把癌癥疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用：“這樣可以免疫反應(yīng)從分子剎車中釋放出來(lái)，以便T細(xì)胞能夠?qū)δ[瘤做出更強(qiáng)烈的反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑和新抗原疫苗有望具有協(xié)同作用，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。”