熟悉癌癥的人恐怕沒有人沒聽說過p53基因了。它是與癌癥聯(lián)系最緊密的基因，在所有人類腫瘤中，超過50%都發(fā)生了p53突變。[1]

遺憾的是，現(xiàn)在我們卻對p53突變毫無辦法，目前還沒有一款針對這個突變的藥物獲批。

但是，功夫不負有心人，科學(xué)家終究還是在p53基因的下游找到了對付它的辦法。

最近，哥倫比亞大學(xué)的CarolPrives教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，找到了一條由p53基因控制的信號通路——甲羥戊酸途徑。當(dāng)p53基因發(fā)生突變而功能缺失時，甲羥戊酸途徑便會失去控制了，會增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險。

而科學(xué)家還驚喜的發(fā)現(xiàn)，目前一款被廣泛使用的降脂明星藥物——他汀，正是靶向這條甲羥戊酸途徑的，并且證實阿伐他汀治療癌癥確實有效。這項研究成果發(fā)表在國際頂級期刊《細胞》上。[2]

p53基因突變之所以與癌癥如此緊密，是因為它的功能實在太重要了。

事實上，p53基因是人體的守護神，它具有引發(fā)細胞周期阻滯、DNA修復(fù)、細胞凋亡等過程的功能，這些過程是防止癌癥發(fā)生的重要手段。[3]

此外，p53基因在衰老、血管生成、自噬、代謝調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，這些過程也與癌癥有關(guān)。[3]

p53基因所參與的生物過程

而一旦這個守護神出了意外（突變），出現(xiàn)了功能缺失，那問題就大了。

因為是功能缺失突變，現(xiàn)在還沒有很好的辦法來彌補其缺位。

既然針對p53突變本身不好下手，科學(xué)家就將目光轉(zhuǎn)向了p53基因所控制的下游。

2012年，CarolPrives教授團隊發(fā)表在Cell上的一項研究指出，在p53突變的乳腺癌細胞中，很多與甲羥戊酸途徑相關(guān)基因表達被上調(diào)了。[4]

2016年，NatureReviewsCancer上的一篇綜述詳細總結(jié)了甲羥戊酸途徑與腫瘤的關(guān)系，并指出激活這條通路可能可以促進腫瘤的發(fā)生。[5]

而這條代謝途徑的主要產(chǎn)物就是甾醇類物質(zhì)，如大家熟悉的膽固醇，以及非甾醇類異戊二烯。

高膽固醇是引起高血脂的主要原因之一，會引發(fā)諸多心血管疾病。[6]

他汀是一種非常有效的降脂藥，它能抑制HMG輔酶A還原酶，能有效降低膽固醇的含量，減少心血管疾病的患病風(fēng)險。（他汀藥物靶點的發(fā)現(xiàn)有一段傳奇的故事）

而HMG輔酶A還原酶正是甲羥戊酸途徑的限速酶，也就是說他汀是靶向甲羥戊酸途徑的！

而且，一直有報道指出，服用他汀藥物與多種癌癥死亡風(fēng)險降低相關(guān)，包括前列腺癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和肺癌。[2]

這些證據(jù)顯示他汀可能確實有治療癌癥的效果，并且還與p53突變有關(guān)。但是若不能在機理上給予證明，那一切假設(shè)都是建立在沙灘之上。

p53突變與他汀的交匯點似乎在甲羥戊酸途徑上。

CarolPrives教授團隊繼續(xù)探索了p53基因與甲羥戊酸途徑及腫瘤的關(guān)系。

她的團隊先在細胞和小鼠體內(nèi)證明p53基因確實能抑制甲羥戊酸途徑。檢索腫瘤數(shù)據(jù)庫中也發(fā)現(xiàn)，p53功能缺失突變的腫瘤細胞中，甲羥戊酸途徑更加活躍。

在肝臟中，由甲羥戊酸途徑生產(chǎn)的膽固醇占到了人類全身膽固醇的80%，而p53突變在肝細胞癌中非常普遍。

這可能暗示著p53突變與甲羥戊酸途徑及肝細胞癌有密切的關(guān)系。

于是，他們構(gòu)建了一個小鼠肝癌模型，證實p53確實能在早期抑制肝癌的發(fā)生，而在這個抑癌程序啟動的過程中，甲羥戊酸途徑受到p53的嚴格控制。

當(dāng)p53失去功能時，肝癌被迅速誘發(fā)，而甲羥戊酸途徑也被明顯上調(diào)。

有意思的是，在p53突變的小鼠體內(nèi)，用其它方式抑制甲羥戊酸途徑，肝癌的發(fā)生便不再發(fā)生了。并且，用阿伐他汀治療小鼠，同樣也能明顯限制腫瘤的生長！

這說明p53突變引起的肝癌是甲羥戊酸途徑介導(dǎo)的，而甲羥戊酸途徑的去抑制對肝癌的發(fā)生來說是必需的。

那p53是如何抑制甲羥戊酸途徑的呢？

研究人員通過qChip的技術(shù)，鑒定到一個叫SREBF-2的蛋白會受p53基因的影響。

這個SREBF-2蛋白是甲羥戊酸途徑的主要調(diào)節(jié)子，平時并不具有轉(zhuǎn)錄活性。只有當(dāng)SREBF-2蛋白感應(yīng)到信號，變成一個成熟的蛋白時，才具有活性，會啟動甲羥戊酸途徑。

p53基因影響SREBF-2蛋白的方式就是阻止它變成熟。但是，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)P53蛋白與SREBF-2并不能直接作用，需要假“他人”之手。

這個“他人”就是膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白ABCA1。p53基因會激活A(yù)BCA1基因的表達，而ABCA1蛋白便能阻止SREBP-2蛋白變成熟，進而抑制甲羥戊酸途徑了。

他們在癌癥數(shù)據(jù)庫中查詢也發(fā)現(xiàn)，在p53突變的肝細胞癌中，ABCA1基因的表達水平低于正常水平。這說明ABCA1基因很可能也是一個重要的抑癌基因。

當(dāng)敲除小鼠的ABCA1基因后，成熟的SREBF-2蛋白更多了，腫瘤的發(fā)生也更加迅速了。這證實了ABCA1基因的抑癌功能是確實是通過抑制SREBF-2蛋白來發(fā)揮的。

此外，在腫瘤數(shù)據(jù)庫還發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸腺癌和乳腺癌中，ABCA1基因的表達也是下調(diào)的。這表明這條腫瘤抑制機制可能是普遍存在的。

這個研究證實，p53基因能通過控制甲羥戊酸途徑來抑制癌癥的發(fā)生。在p53基因功能缺失的腫瘤中，抑制甲羥戊酸途徑的可以達到抗癌的效果。

這為科學(xué)家開發(fā)專門針對甲羥戊酸途徑的抗腫瘤藥物提供了指導(dǎo)，考慮到p53突變的普遍性，這個策略的前景可能非常廣闊。

而普遍使用的他汀類藥物正是作用于這條途徑，這為他汀抗癌的作用做出了強有力的證明。

作者指出，p53突變可能可以作為使用他汀類藥物的生物標(biāo)志，用于其他癌癥的治療。

讓我們期待后面的研究。