萬惡的癌細胞被逆轉(zhuǎn)為了正常細胞！

厲不厲害？

這么厲害的研究成果來自第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院王紅陽院士和丁勁教授的研究團隊，通過細胞重編程技術(shù)，成功地在體內(nèi)將肝癌細胞逆轉(zhuǎn)為肝細胞樣細胞（reprogrammedhepatocytes，rHeps）。rHeps不僅逆轉(zhuǎn)了癌細胞過度增殖等惡性表型，恢復(fù)了分泌白蛋白（ALB）、合成糖原、藥物代謝等肝細胞特異性功能，還能夠在肝功能衰竭小鼠模型中重建肝小葉、恢復(fù)肝功能。相關(guān)文章發(fā)表在《細胞研究》上[1]。

這項研究的成功完全擴展了現(xiàn)今對細胞重編程的認識，為癌癥治療提供了一條新的途徑。

肝細胞核因子（HNF）是肝細胞特異性表達的一類轉(zhuǎn)錄因子，在肝細胞分化和維持肝功能中發(fā)揮著重要作用[2]。2011年，來自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院上海生化和細胞研究所的惠利健研究員，成功地利用肝細胞核因子將小鼠成纖維細胞誘導(dǎo)為功能性肝細胞樣細胞（iHeps）[3]，為細胞重編程在醫(yī)療上的應(yīng)用提供了更廣闊的前景。

既然可以通過表達肝細胞核因子將成纖維細胞重編程為肝細胞樣細胞，那么是不是也能夠?qū)⒏伟┘毎T導(dǎo)為正常的肝細胞？

科學(xué)發(fā)展總是需要天馬行空的腦洞，還有小心謹慎的實驗驗證。

在肝癌患者中，某些肝細胞核因子水平低于健康人群，水平發(fā)生變化的這幾種核因子種類排列組合的方式挺多：HNF1A、HNF4A、FOXA3三種核因子水平或獨自降低、或兩兩組合地降低，還有50%的患者三種核因子水平都降低了。在之前的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)肝細胞核因子HNF4A的高表達可以抑制肝癌細胞的增殖[4]。于是，HNF1A、HNF4A和FOXA3這三種肝細胞核因子就被“盯上了”。

在這次的研究中，研究人員利用腺病毒載體將HNF1A、HNF4A和FOXA3三種肝細胞核因子導(dǎo)入肝癌細胞，感染率接近100%，肝細胞的標志性基因表達水平逐漸升高，在7天的時間里，被重編程的肝癌細胞（rHeps）逐漸變得扁平，表現(xiàn)出明顯的肝細胞形態(tài)學(xué)特點。

令人欣慰的是，rHeps可不是“表里不一”的壞家伙，不僅形態(tài)從腫瘤細胞變成了普通細胞，功能也發(fā)生了相應(yīng)的改變。

近一步的實驗結(jié)果顯示，rHeps的增殖速度明顯低于對照組細胞，遷移能力極低，腫瘤最嚇人的是什么？不就是它“無限增殖”還“移形換影”的超能力嘛！研究人員將rHeps接種于小鼠雙側(cè)背側(cè)，14天后，接種癌細胞的小鼠無可奈何地被腫瘤俘虜，而接種rHeps的小鼠直至第60天依然沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤生成。這就說明，邪惡的腫瘤表型已經(jīng)消失了！

優(yōu)秀的rHeps不僅脫離了癌細胞的惡性增殖表型，還可以行使一定的肝細胞特有功能。諸多肝細胞標志性基因表達上升，糖原的儲存、乙?；兔芏戎鞍祝╝c-LDL）的攝取等肝細胞標志性功能逐漸恢復(fù)。并且，細胞色素P450酶（CYP450）的水平顯著上升，CYP450可是肝臟解毒功能的重要參與者，其表達水平和藥物反應(yīng)在評價肝細胞藥物代謝能力上幾乎可以“一錘定音”。

但是，激動人心的結(jié)果還不止這些！

研究人員構(gòu)建了肝功能衰竭的小鼠模型，移植的肝細胞會在小鼠肝臟被破壞的區(qū)域聚集。對照組的小鼠被移植了肝癌細胞，毫無疑問地患上了癌癥。而移植了rHeps的小鼠不僅沒有出現(xiàn)腫瘤，甚至肝臟的完整性也遠高于對照組！rHeps細胞可以順利地在小鼠體內(nèi)分裂繁殖，促進肝板的形成和維持肝小葉的完整性，使肝臟可以正常工作。在停止肝功能衰竭的治療藥物之后，移植rHeps也顯著提高了小鼠的生存率。

當然了，僅僅靠移植細胞是搞不定癌癥的，得看這三種核因子在體內(nèi)是不是也同樣能大展神威。研究人員將三種核因子導(dǎo)入肝癌模型小鼠，成功地實現(xiàn)了在小鼠體內(nèi)逆轉(zhuǎn)肝癌細胞，rHeps在小鼠肝臟內(nèi)廣泛分布，并且顯著提高了小鼠的生存率。

肝癌是全球第六大常見癌癥，死亡率在所有癌癥中高居第三。盡管相關(guān)的診斷和治療已經(jīng)取得了巨大的進展，但是依然沒有辦法阻止肝癌奪走人類生命的腳步。通過外源表達三種肝細胞核因子，可以誘導(dǎo)內(nèi)源性核因子的表達，使重編程細胞表現(xiàn)出健康的肝細胞表型，甚至可恢復(fù)肝細胞的部分標志性功能，這是首次實現(xiàn)腫瘤細胞在體內(nèi)的逆轉(zhuǎn)并建立正常的組織結(jié)構(gòu)和功能，是癌癥治療路上一條充滿了希望的新途徑！

或許，在之后的研究中，可以利用細胞重編程技術(shù)，將更多種類的實體瘤逆轉(zhuǎn)為正常細胞！肺癌細胞、腦癌細胞、乳腺癌細胞等等全部安排上！