提起腫瘤免疫治療，離不開(kāi)PD-1。咱們知道這個(gè)蛋白給免疫系統(tǒng)踩了剎車(chē)，讓癌細(xì)胞有機(jī)可乘，那么除了直接用單抗拮抗，還有沒(méi)有其他的辦法能干掉它呢？

今日的《自然》雜志上刊登了一項(xiàng)“全華班”的重磅成果，來(lái)自中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的許琛琦課題組揭示了PD-1經(jīng)泛素化降解的通路，確定了一個(gè)關(guān)鍵酶FBXO38，并描述了其在調(diào)節(jié)T細(xì)胞抗癌功能中的作用[1]。

在人類(lèi)腫瘤組織和癌癥小鼠模型中，F(xiàn)BXO38轉(zhuǎn)錄水平均有所下降，添加IL-2則能恢復(fù)轉(zhuǎn)錄水平從而下調(diào)PD-1，這很有希望帶來(lái)新的PD-1通路療法！

俗話說(shuō)知己知彼百戰(zhàn)不殆，想要干掉PD-1，搞清楚它是怎么來(lái)的、又是怎么沒(méi)的，顯然是很有必要的。

研究者們首先嘗試著觀察了T細(xì)胞表面PD-1的動(dòng)態(tài)變化。嗯？很奇怪，當(dāng)T細(xì)胞被激活2天之后，PD-1水平達(dá)到巔峰，隨后便開(kāi)始緩緩下降，又過(guò)了2天便回復(fù)到最初的水平了；但是表達(dá)PD-1的PDCD1基因的轉(zhuǎn)錄水平并不是這樣，下降幅度和蛋白水平完全不成正比！所以研究者猜測(cè)，除了自然的“生老病死”之外，PD-1應(yīng)該還有其他的在蛋白水平上的調(diào)節(jié)方式！

事實(shí)上，當(dāng)研究者用免疫印跡法去尋找蛛絲馬跡的時(shí)候就發(fā)現(xiàn)，PD-1在外周血單核細(xì)胞和Jurkat細(xì)胞中存在泛素化！

這個(gè)泛素化，一下說(shuō)起來(lái)還有點(diǎn)復(fù)雜。泛素是一類(lèi)普遍存在的調(diào)節(jié)蛋白，能夠在一系列特殊酶的作用下給細(xì)胞中不同的蛋白質(zhì)進(jìn)行不同的修飾，這個(gè)過(guò)程就叫泛素化。泛素化對(duì)蛋白的調(diào)節(jié)有很重要的作用，其中在特定位點(diǎn)上的泛素化會(huì)直接將蛋白帶向被蛋白酶體降解的道路，這個(gè)過(guò)程還有個(gè)很詩(shī)意的外號(hào)“molecularkissofdeath”。

泛素化主要有三大步，泛素激活酶E1激活泛素分子，把泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上，E2再與泛素連接酶E3共同識(shí)別靶蛋白。這三步中，E3是關(guān)鍵的識(shí)別模塊，所以說(shuō)如果PD-1存在泛素化降解，那么必然存在一個(gè)只認(rèn)知PD-1的E3蛋白。

最終研究者從100多個(gè)可能的E3分子中篩選出來(lái)的就是FBXO38了，它是SCF蛋白家族的一員，這是一類(lèi)靶向膜蛋白的泛素連接酶[2-4]。

好，就讓我們來(lái)看看這個(gè)FBXO38到底有多大能量！

研究者在小鼠中選擇性敲除了T細(xì)胞的FBXO38基因，并且檢查了T細(xì)胞的各種生理狀況。嗯，看起來(lái)似乎還好，沒(méi)了這個(gè)基因，T細(xì)胞的發(fā)育還是挺正常的，外周血中的T細(xì)胞種類(lèi)、數(shù)量都很穩(wěn)定并沒(méi)有受到影響。

T細(xì)胞的功能也沒(méi)有因此損傷，T細(xì)胞受體（TCR）和CD28水平以及被激活后的反應(yīng)都和正常T細(xì)胞一樣。

研究者隨后檢查了一系列的免疫檢查點(diǎn)，PDCD1的轉(zhuǎn)錄水平倒是不受影響，但是在CD8+和CD4+T細(xì)胞中，PD-1水平都增加了！這好像是PD-1獨(dú)有的現(xiàn)象，另外一個(gè)檢查點(diǎn)LAG-3就沒(méi)有這樣的變化。

研究者還嘗試給小鼠們移植了黑色素瘤和結(jié)直腸癌，結(jié)果敲除了FBXO38的小鼠明顯腫瘤進(jìn)展更快，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中PD-1水平更高，雖然T細(xì)胞的種類(lèi)和數(shù)量都不受影響，但是這些T細(xì)胞明顯增殖能力受損、分泌細(xì)胞因子也減少了。

這樣的T細(xì)胞，怕是打不過(guò)腫瘤了吧！研究者分別給黑色素瘤小鼠輸了缺少FBXO38和正常的T細(xì)胞?？紤]到現(xiàn)實(shí)情況不會(huì)一點(diǎn)兒FBXO38都沒(méi)有，所以這次的T細(xì)胞是用發(fā)卡RNA處理的，F(xiàn)BXO38表達(dá)降低了50%以上。

這批被敲低FBXO38的T細(xì)胞明顯戰(zhàn)力不足。雖然看著都是一樣的TCR、一樣的CD28，但是來(lái)到與腫瘤的近身戰(zhàn)就原形畢露了，表面PD-1水平增加，增殖能力也下降了。

這些足以證明，F(xiàn)BXO38可以通過(guò)調(diào)節(jié)PD-1水平來(lái)影響T細(xì)胞的抗腫瘤能力。

日常都還好，一到腫瘤身邊就慫了（。）

這個(gè)現(xiàn)象在臨床上也有跡可循。對(duì)人類(lèi)腫瘤組織的分析顯示，腫瘤微環(huán)境中的PD-1+T細(xì)胞明顯比外周更多，它們FBXO38轉(zhuǎn)錄明顯更低。

此前有科學(xué)家認(rèn)為，縱然有腫瘤作為抗原給予刺激，但是在腫瘤微環(huán)境中缺乏協(xié)同刺激和細(xì)胞因子，實(shí)際上T細(xì)胞是得不到充分的激活的[5]，或許這能夠解釋為什么FBXO38轉(zhuǎn)錄降低。

那就多給點(diǎn)刺激！研究者嘗試了多種細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)獨(dú)獨(dú)白介素-2（IL-2）能夠顯著增加T細(xì)胞中的FBXO38轉(zhuǎn)錄，降低細(xì)胞表面PD-1水平。進(jìn)一步分析顯示，IL-2主要激活的轉(zhuǎn)錄因子STAT5正好直接與FBXO38的啟動(dòng)子結(jié)合！

其實(shí)以前也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-2對(duì)轉(zhuǎn)移黑色素瘤和腎癌有治療作用，但是機(jī)制一直都搞不清楚[6-8]，另外一組學(xué)者則發(fā)現(xiàn)IL-2可以抑制慢性感染模型中T細(xì)胞表面的的PD-1[9]，看起來(lái)真相就是和FBXO38以及PD-1有關(guān)啦！

考慮到IL-2是抗癌界老兵了，不知道是不是可以迅速開(kāi)展相關(guān)研究呢？針對(duì)FBXO38也大有文章可做，PD-1看你往哪跑！