流感病毒通過在上皮細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞復(fù)制，促進(jìn)IFN產(chǎn)生，并刺激產(chǎn)生趨化因子和促炎因子。病毒載量與炎癥反應(yīng)水平相關(guān)，病毒載量高激活I(lǐng)FN-α/β，促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致免疫損傷。以H1N1和H7N9禽流感病毒感染為例，病理檢查常顯示肺急性滲出性炎癥改變，肺出血、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成等。

2018年，恰逢人類夢魘的1918年西班牙大流感至此100年。據(jù)最新統(tǒng)計，每年全球死于流感人數(shù)約65萬。1997年的H5N1禽流感，病死率高達(dá)60%，而2013年H7N9禽流感，病死率也高達(dá)40%。面對如此高的病死率，下一次可能出現(xiàn)的流感大流行，我們將如何應(yīng)對？

1什么樣的人容易發(fā)生重癥流感？

根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2018年修訂版）》，以下幾種人群容易發(fā)生重癥流感：

首先，年齡＜5歲的兒童和≥65歲的老人易發(fā)生重癥流感。其中，年齡＜2歲的嬰幼兒更容易發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。

其次，伴有以下疾病或狀況的人群更容易發(fā)生重癥流感：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病(高血壓除外)、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制(包括應(yīng)用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下)等。

另外，肥胖者[體重指數(shù)(BMI)＞30kg/m2]、妊娠及圍產(chǎn)期婦女也容易出現(xiàn)重癥流感。

2重癥流感和危重癥流感診斷要點(diǎn)

當(dāng)出現(xiàn)以下情況之一，便可以診斷為重癥流感：

1.持續(xù)高熱＞3天，伴有劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛；

2.呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺；

3.神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；

4.嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；

5.合并肺炎；

6.原有基礎(chǔ)疾病明顯加重。

當(dāng)出現(xiàn)以下情況之一，便可以診斷為危重癥流感：

1.呼吸衰竭；

2.急性壞死性腦??；

3.膿毒性休克；

4.多臟器功能不全；

5.出現(xiàn)其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。

3流感是致死性疾病

流感不是普通疾病，而是致死性疾病。目前，我國流行的流感主要有H7N9、H5N1、H1N1和H3N2等流感亞型。流感的病死率因亞型不同維持在13.8%~52.7%。流感的病死率與氧合指數(shù)直接相關(guān)。在H1N1的研究報告中，按照氧合指數(shù)分類，重度ARDS患者病死率達(dá)到48.4%；即使是PaO2/FiO2≥300mmHg的病人，仍有3.5%的病死率。

重癥流感疾病進(jìn)展迅速，常伴有呼吸窘迫綜合癥（ARDS）等多器官損傷?；颊邚脑缙诹鞲邪Y狀，到并發(fā)ARDS，急性腎損傷、淋巴細(xì)胞減少等情況僅需一周左右。而淋巴細(xì)胞減少，是患者繼發(fā)院內(nèi)感染的重要危險因素。根據(jù)相關(guān)研究，伴有淋巴細(xì)胞減少的患者入院30天內(nèi)繼發(fā)感染的發(fā)生率明顯高于不伴淋巴細(xì)胞減少的患者。隨著淋巴數(shù)的減少，發(fā)生院內(nèi)感染的機(jī)會也明顯增加。

減少程度

影響患者病情的另一個因素是治療時間較晚。從我國H7N9數(shù)據(jù)庫來看，患者從發(fā)病到開始抗病毒的平均治療時間為7.48天，而發(fā)病5天內(nèi)開始使用神經(jīng)氨酸酶抑制類藥物（NAIs）治療的人，僅有12.5%。由此可見，絕大多數(shù)患者均錯過抗病毒治療的最佳時間窗。

患者出現(xiàn)危重癥之后，高齡、酸中毒、重度ARDS、急性腎損傷、呼吸相關(guān)性肺炎、大劑量激素的使用等原因，常常成為影響患者預(yù)后的危險因素。

4重癥、危重癥流感患者的救治要點(diǎn)有哪些？

應(yīng)當(dāng)成立多學(xué)科救治小組，集中力量進(jìn)行救治。救治要點(diǎn)包括以下幾個方面：

1早期診斷，盡早給予抗流感病毒藥物治療

流感PCR快速檢測應(yīng)當(dāng)是重要手段，建議綜合醫(yī)院應(yīng)當(dāng)具備檢測能力，將診斷關(guān)口前移。由于目前大部分醫(yī)院沒有PCR實(shí)驗(yàn)室，不具有開展流感確診和分型的能力，而且檢驗(yàn)科由于生物安全、人力成本等因素也不愿意開展流感檢測，使送檢標(biāo)本到當(dāng)?shù)谻DC檢測需要3天時間，這就導(dǎo)致了流感患者的確診時間較晚，也因此導(dǎo)致患者病情急劇加重。

在治療方面，我國已經(jīng)上市的抗流感藥物主要有神經(jīng)氨酸酶抑制類藥物和金剛烷胺類藥物。常用神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物使用方法見下表，而金剛烷胺類藥物耐藥率高，不建議使用。

根據(jù)相關(guān)研究，雙倍劑量和兩種NAIs聯(lián)合并不能減少排毒時間，但是NAIs使用越早，病毒排毒時間越短。近些年，也有新型抗流感病毒藥物上市：2014年，法匹拉韋在日本上市（有限適應(yīng)癥）；2018年巴洛沙韋相繼在日本和美國上市（輕癥流感）。最新研究顯示，與安慰劑相比，巴洛沙韋可以明顯縮短流感癥狀時間，而我國在關(guān)于法匹拉韋的相關(guān)研究中也看到了其顯著的臨床效果。

2氧療、呼吸支持和輔助治療

應(yīng)根據(jù)患者的低氧程度，選擇不同的呼吸支持方式：

輕癥患者可以采用鼻導(dǎo)管或面罩吸氧的方式進(jìn)行氧療。當(dāng)患者出現(xiàn)中低度的血氧癥時，可予以經(jīng)鼻高流量吸氧（HFNC）或無創(chuàng)機(jī)械通氣（NPPV）進(jìn)行呼吸支持。對于呼吸衰竭等重癥患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格保護(hù)性的機(jī)械通氣。而對于極重度患者，在嚴(yán)格把握適應(yīng)癥的條件下可采取體外肺膜氧合（ECMO）治療。

HFNC可以幫助增加患者的舒適性和耐受性，幫助增加分泌物的引流和排除，同時也可以保證穩(wěn)定吸入氣體的濃度，產(chǎn)生PEEP效應(yīng)，以及改善呼吸形式，在一定程度上可以替代NPPV。在使用NPPV治療危重癥流感患者時，需要注意一旦出現(xiàn)NPPV無效應(yīng)需盡早行有創(chuàng)通氣?；颊哌M(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣時應(yīng)當(dāng)注意肺保護(hù)性通氣策略，以降低呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。

當(dāng)患者出現(xiàn)難治性低氧血癥時，應(yīng)當(dāng)予以重視。往往有30~50%的患者在轉(zhuǎn)入ICU的72小時內(nèi)需要應(yīng)用補(bǔ)救措施，其主要包括肺泡復(fù)張手法（RM）、俯臥位通氣、高頻振蕩通氣、NO吸入治療及ECMO。

3合理使用抗生素和激素

目前我國的情況是重癥流感激素和廣譜抗菌藥物使用比例較高。根據(jù)H7N9數(shù)據(jù)庫的情況我們可以看到：96.4%的患者使用了抗生素治療，34.4%的患者使用了抗菌譜最廣的碳青霉烯類藥物治療，76%的患者使用了糖皮質(zhì)激素治療。

當(dāng)流感病人不能排除細(xì)菌感染的情況下可以使用抗生素，但是沒必要在一開始就使用最廣譜的抗生素藥物，這樣會導(dǎo)致患者面臨繼發(fā)的、耐藥的二重細(xì)菌感染和真菌感染的風(fēng)險。而糖皮質(zhì)激素的廣泛使用也是治療的誤區(qū)，不應(yīng)該對于重癥和危重癥流感病人使用大劑量激素。一項(xiàng)關(guān)于H7N9的COX回歸分析顯示，大劑量激素會增加H7N9禽流感患者30/60天病死率。而另一項(xiàng)研究則顯示，H7N9的排毒時間延長與激素使用和抗病毒延遲相關(guān)。

4隔離和院感防控

對于危重癥病人的隔離治療及控制院內(nèi)感染至關(guān)重要。危重癥的患者，本身的防御能力下降，同時可能產(chǎn)生細(xì)胞免疫的嚴(yán)重缺陷。所以對于此類患者，應(yīng)當(dāng)作為嚴(yán)重的免疫缺陷病人進(jìn)行對待。隔離治療可以防止病毒擴(kuò)散，也可以保護(hù)病人免受院內(nèi)感染。在H7N9繼發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）病原譜分布研究中，G-桿菌感染占主要情況，且存在曲霉感染。

除上述治療外，也有一些其他的治療方式可以考慮。相關(guān)研究顯示，通過輸注恢復(fù)期血漿后，炎性因子顯著下降。在美國的一項(xiàng)更大樣本的研究中，含有流感抗體的免疫球蛋白治療重癥流感效果良好。