冬天來了，又到了看極光的季節(jié)。極光這么壯美的景色，看過的人必定終身難忘，比如英國(guó)科學(xué)家DavidGlover，就把他發(fā)現(xiàn)的一種蛋白激酶命名為極光激酶，因?yàn)檫@種激酶的突變，會(huì)讓紡錘體產(chǎn)生缺陷，形似北極光[1]。

紡錘體缺陷，一看就跟遺傳物質(zhì)有關(guān)，或許極光激酶還跟腫瘤有關(guān)？確實(shí)，很多腫瘤中都存在極光激酶的過表達(dá)或基因擴(kuò)增，而極光激酶也被認(rèn)為是一個(gè)有前途的抗癌靶點(diǎn)[2]。

近日，極光激酶在腫瘤中的又一個(gè)作用被發(fā)現(xiàn)了。加州大學(xué)舊金山分校的KhyatiShah和SouravBandyopadhyay等發(fā)現(xiàn)，極光激酶參與了非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFR抑制劑的耐藥過程，聯(lián)合使用EGFR抑制劑和極光激酶抑制劑，在小鼠中可以增強(qiáng)療效，推遲耐藥。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上[3]。

故事要從表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）說起。EGFR是一種酪氨酸激酶受體，它的過表達(dá)或過度激活在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等很多腫瘤的發(fā)生中都有重要作用。靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制劑，也在存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中產(chǎn)生了明顯的效果[4]。

效果好是好，可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制劑后，腫瘤耐藥了[5]。為此，人們又開發(fā)了第二代、第三代的EGFR抑制劑，可耐藥的問題依然存在[6]。雖說第四代的EGFR抑制劑也在研發(fā)中，可這么下去就沒個(gè)頭了。

還是先搞清楚癌細(xì)胞是怎么對(duì)第三代EGFR抑制劑耐藥的吧。

研究人員向4個(gè)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中，逐漸加入第三代EGFR抑制劑osimertinib或rociletinib，誘導(dǎo)這些細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。與誘導(dǎo)前相比，每種細(xì)胞的半最大抑制濃度都增加了10倍。

在這些誘導(dǎo)出的耐藥細(xì)胞中，還出現(xiàn)了交叉耐藥的情況。似乎它們的耐藥機(jī)制是相同的！這絕對(duì)是個(gè)好消息。

然而研究人員沒有高興太久，對(duì)這些耐藥細(xì)胞株的全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞株間，沒有重復(fù)的突變，也沒發(fā)現(xiàn)EGFR的二次突變。

此外，這些細(xì)胞停藥一段時(shí)間后，耐藥性也消失了，它們的耐藥機(jī)制是可逆的，而非通過基因突變產(chǎn)生的！

找不到耐藥驅(qū)動(dòng)因素，研究人員只好在化合物庫(kù)中，通過篩選能去除耐藥細(xì)胞耐藥性的藥物，來找出這些耐藥細(xì)胞的耐藥機(jī)制。這個(gè)效率嘛，簡(jiǎn)直就是瞎貓去撞死耗子。

不過還真讓他們撞上了。研究人員發(fā)現(xiàn)兩種極光激酶抑制劑AZD1152和VX680，與EGFR抑制劑間有明顯的協(xié)同作用。不得不說，科學(xué)研究中，好運(yùn)氣也是很重要的。

耐藥的肺癌細(xì)胞中，極光激酶A（AURKA）被自磷酸化激活了。而另外兩種極光激酶的表達(dá)量、激活情況，相比不耐藥的，都沒有明顯變化。看來肺癌細(xì)胞的耐藥機(jī)制中，AURKA脫不了干系。

在促進(jìn)AURKA自磷酸化的上游調(diào)控因子中，研究人員發(fā)現(xiàn)非洲爪蟾驅(qū)動(dòng)蛋白樣蛋白靶蛋白2（TPX2，好拗口的中文名），在各個(gè)耐藥細(xì)胞株中都增多了，應(yīng)該就是TPX2增加了AURKA的激活。

機(jī)制搞清楚了，接下來就是治療效果了。

在移植了耐rociletinib的肺癌細(xì)胞的小鼠中，單獨(dú)使用極光激酶抑制劑MLN8237幾乎沒有阻止腫瘤生長(zhǎng)，而單獨(dú)使用rociletinib只能稍微減緩腫瘤生長(zhǎng)，但這兩個(gè)藥物聯(lián)合使用后，腫瘤的生長(zhǎng)被極大的抑制了。

極光激酶抑制劑和EGFR抑制劑聯(lián)合使用，減小了小鼠體內(nèi)的腫瘤體積

除了第三代EGFR抑制劑，極光激酶與第一代的erlotinib或第二代的afatinib聯(lián)合使用，也能在體外增強(qiáng)抑制腫瘤的效果，推遲耐藥性出現(xiàn)的時(shí)間。

臨床上，9位使用第一代EGFR抑制劑的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，有6人在腫瘤耐藥后，TPX2的水平顯著增高。其中3人的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，還出現(xiàn)了EGFR的T790M突變或上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。而3位使用第三代的患者，耐藥后，TPX2水平更是全都增高了?；蛟S，TPX2增高和AURKA激活，在很多種EGFR抑制劑耐藥機(jī)制中都有作用，可以作為耐藥的一個(gè)標(biāo)志。

Bandyopadhyay表示，接下來他將在臨床上，驗(yàn)證EGFR抑制劑+極光激酶抑制劑聯(lián)合治療的效果，以及TPX2作為EGFR抑制劑耐藥標(biāo)志的準(zhǔn)確性。

“越來越多的使用第三代EGFR抑制劑的患者出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展，我們的工作發(fā)現(xiàn)了一種新的耐藥機(jī)制，這種機(jī)制似乎出現(xiàn)在大多數(shù)患者中，并且可以使用現(xiàn)有的Aurora激酶抑制劑治療。”通訊作者Bandyopadhyay說，“我們希望這項(xiàng)工作能重新激發(fā)制藥公司對(duì)細(xì)胞周期抑制劑，如極光激酶抑制劑的興趣。我們相信，這類分子與其他靶向治療相結(jié)合時(shí)具有不可思議的威力。我們希望我們的研究結(jié)果能夠促進(jìn)新的試驗(yàn)的啟動(dòng)，從而使EGFR突變患者能夠從我們的聯(lián)合治療中獲益。”