動脈導管是胎兒時期降主動脈和肺動脈之間的正常通道，正常新生兒的動脈導管在出生后即開始發(fā)生收縮，在24～48小時內(nèi)實現(xiàn)功能性閉合。

早產(chǎn)兒動脈導管未閉的診斷及治療

動脈導管是胎兒時期降主動脈和肺動脈之間的正常通道，正常新生兒的動脈導管在出生后即開始發(fā)生收縮，在24～48小時內(nèi)實現(xiàn)功能性閉合。但對于早產(chǎn)兒，常會發(fā)生不同程度的閉合延遲，甚至最終不閉合。影響動脈導管閉合的主要危險因素包括感染、低氧血癥、低胎齡及低出生體重等。動脈導管的持續(xù)性分流可產(chǎn)生明顯的血流動力學改變，導致一系列并發(fā)癥，如喂養(yǎng)困難、慢性肺疾病、腎衰竭、腦出血、肺出血、壞死性小腸結腸炎等，嚴重時可危及生命。布洛芬和吲哚美辛作為治療早產(chǎn)兒動脈導管未閉(patentductusarteriosus，PDA)的傳統(tǒng)藥物，在治療效果及不良反應上較為相似，另外，許多實驗已證實對乙酰氨基酚對PDA的有效性不亞于前兩者，不良反應也較低。PDA傳統(tǒng)的手術方式易合并聲帶麻痹、乳糜胸、肺損傷等術后并發(fā)癥，通常不作為治療的第一選擇，而介入治療因創(chuàng)傷小、風險低、術后并發(fā)癥少等優(yōu)勢在近年得到了廣泛開展。

一、早產(chǎn)兒動脈導管未閉發(fā)生的危險因素

母孕期羊水過少、宮內(nèi)缺氧、臍帶繞頸、雙胎、宮內(nèi)感染、母孕期糖尿病，母產(chǎn)前應用硫酸鎂或糖皮質(zhì)激素，胎兒的胎齡及出生體重，胎兒生后的動脈導管直徑大小，胎兒娩出后的Apgar評分、血氧飽和度，生后合并感染，基因及環(huán)境因素等，均為早產(chǎn)兒PDA發(fā)生的相關危險因素。

1．感染新生兒感染性疾病是導致PDA發(fā)生的獨立危險因素，主要包括宮內(nèi)感染及生后患感染性疾病。其機制可能為病原體被相應受體識別后激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎性細胞因子如IL-1、IL-8等，使前列腺素酶的合成及活性增強，同時也刺激胎盤滋養(yǎng)細胞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的合成及分泌，因而促進前列腺素的合成，導致動脈導管持續(xù)開放。因此避免宮內(nèi)感染及預防生后感染對于降低PDA的發(fā)生率有重要意義。

2．血氧飽和度生后低血氧飽和度是導致PDA的獨立危險因素。對于生后合并肺部疾病如呼吸窘迫綜合征等的患兒，其PDA的發(fā)生率顯著增高。原因可能為：一方面，低氧血癥可抑制平滑肌細胞膜去極化所致的細胞外鈣離子內(nèi)流，同時也不利于Ras同源物(Rashomologue，Rho)及Rho激酶信號通路活化；另一方面，生后缺氧顯著影響肺血管出生后的正常重構，導致肺血管阻力增高及嚴重肺動脈高壓形成，均不利于動脈導管的閉合。因此對于早產(chǎn)兒而言，生后積極改善通氣，及時糾正低氧血癥，早期應用肺表面活性物質(zhì)，均可預防PDA的發(fā)生。

3．胎齡及出生體重對于早產(chǎn)兒，胎齡及出生體重越低，其生后PDA發(fā)生率越高，動脈導管的自然閉合率也越低。一項研究表明，在生后第4天，胎齡為30～37周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為10％，胎齡為25～29周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為80％，胎齡為24周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為90％。而在生后第7天，上述比例分別降至2％、65％和87％。對于出生體重而言，出生體重＜1500g的嬰兒PDA發(fā)生率為30％，出生體重＜1000g則為80％。低出生體重易發(fā)生PDA的原因可能為出生體重越低，動脈導管管壁平滑肌發(fā)育越不成熟，導管管徑大，管壁薄，且缺乏肌肉組織，再加上低出生體重兒常伴有低氧血癥及前列腺素對動脈導管的松弛作用敏感性升高等因素，導致生后動脈導管持續(xù)開放。

4．母孕期用藥母孕期應用硫酸鎂可能會導致胎兒患PDA可能性增大。因細胞外鎂離子可抑制鈣離子進入平滑肌細胞，進而抑制動脈導管平滑肌收縮，且應用硫酸鎂可能會促進前列腺素的合成，這些均可促使動脈導管持續(xù)舒張。而孕期應用糖皮質(zhì)激素如地塞米松等，不僅可以促進早產(chǎn)兒胎肺成熟，降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，還因糖皮質(zhì)激素能夠增加未成熟動脈導管對氧的敏感度，減少前列腺素合成以及本身具有收縮動脈導管這些作用，降低早產(chǎn)幾PDA的發(fā)生率。

二、診斷

1．臨床表現(xiàn)PDA患兒在體格檢查中?？砂l(fā)現(xiàn)胸骨左緣有明顯的收縮期雜音、心前區(qū)搏動增強、水沖脈、低收縮壓和舒張壓或低舒張壓、脈壓差增大，常見臨床表現(xiàn)可包括呼吸困難、氣促、體重不增、喂養(yǎng)困難、支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病、充血性心力衰竭、壞死性小腸結腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等。值得一提的是，臨床表現(xiàn)對于PDA的診斷具有很大局限性，僅依賴臨床表現(xiàn)來診斷PDA是遠遠不夠的，這些臨床表現(xiàn)特異性較差，且出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)時病情往往已發(fā)展至較為嚴重，因此必須結合超聲心動圖等輔助檢查，實現(xiàn)早期診斷。

2．超聲心動圖是診斷PDA最敏感、最準確的檢查方法，可證實導管的通暢性、測量導管開放的程度、評估在心動周期中導管血流的方向和速度。早產(chǎn)兒PDA究竟是一個需要治療的病理性狀態(tài)還是僅僅為發(fā)生在早產(chǎn)兒身上的一個延遲的過渡性的適應階段至今仍存在爭議。目前最普遍的觀點是，當PDA發(fā)展至產(chǎn)生明顯血流動力學改變即診斷為血流動力學改變的PDA(HsPDA)時，應予以干預和治療。

HsPDA的心臟超聲診斷標準為生后48～96小時內(nèi)符合以下任意一項條件：動脈導管直徑＞1.5mm；左心房內(nèi)徑／主動脈內(nèi)徑＞1.3；舒張末期主動脈反流或不僅有PDA的臨床癥狀且合并心功能不全表現(xiàn)。

如果出現(xiàn)HsPDA后未及時進行診治，有可能進一步發(fā)展為癥狀性動脈導管未閉(symptomaticpatentductusarteriosus，sPDA)，其診斷標準為：①臨床及胸片指標：呼吸狀況惡化；胸骨左緣上方聞及連續(xù)性或收縮期雜音：水沖脈或心前區(qū)搏動明顯；血壓難以維持正常水平；胸片示肺充血或心臟擴大(心胸比＞60％)；②超聲指標：舒張期動脈導管存在左向右分流；動脈導管直徑大?。?.5mm及左房內(nèi)徑／主動脈內(nèi)徑＞1.3。符合臨床及胸片指標兩條及以上并符合超聲指標者可診斷。因此，超聲心動圖對于PDA病情發(fā)展的階段有確診意義。

此外，近年來不少研究發(fā)現(xiàn)一些血清生物標記物與早產(chǎn)兒PDA密切相關。大量實驗發(fā)現(xiàn)，當PDA患兒超聲心動圖測量的導管分流量增大時，血清腦鈉肽(BNP)、N端腦鈉肽(NT-proBNP)濃度隨之升高，而在藥物或手術治療成功后，血清中二者濃度又隨之降低。且在發(fā)生PDA的患兒中，生后48小時血液中肌鈣蛋白的濃度顯著升高。這些研究均證實了在生后早期，上述生物標記物與PDA的超聲心動圖指標存在明顯相關性，在預測PDA患兒是否需要醫(yī)療干預及評估疾病預后方面同樣存在價值，如NT-proBNP在生后6～24小時的濃度與超聲心動圖分流類型存在一致性，能有效地將存在HsPDA風險的患幾早期區(qū)分出來；出生后48小時的BNP、NT-proBNP或肌鈣蛋白濃度能夠預測2歲時疾病的死亡率、嚴重的腦室內(nèi)出血及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況等，但尚需更多的研究來證實。

三、治療

1．是否需要預防性治療預防性治療是指在特定的出生體重、胎齡下，無論是否存在動脈導管開放的依據(jù)，均予以預防性藥物治療，通常選擇在生后3～6小時或24小時內(nèi)第一次給藥。預防性吲哚美辛的治療劑量為生后12小時內(nèi)按0.1mg／kg給予1次，若之后動脈導管仍持續(xù)開放，可每24小時追加1次(最多追加2次)。

預防性治療由于僅依據(jù)客觀標準，在未能確診HsPDA時就給予藥物，因此將那些隨后可自然閉合、不會進展為HsPDA的患兒也置于不必要的治療中，增加了發(fā)生不良反應的風險，再加上目前預防性治療的遠期隨訪實驗較少，因此，預防性治療的必要性有待證實。

2．治療方式主要包括保守治療、藥物治療、手術治療及對癥治療。

（1）保守治療保守治療通常是出生后即進行評估，可通過體格檢查及超聲心動圖結果判斷患兒是否已發(fā)展為HsPDA，對未發(fā)展至HsPDA的患兒，可再借助血清生物標記物濃度綜合判斷患兒發(fā)生HsPDA的風險程度，對于那些評估后預測HsPDA發(fā)生率較低或動脈導管自閉率較高的患兒，不予任何治療而等待其自然閉合。在此期間，需定期復查超聲心動圖以監(jiān)測動脈導管閉合情況，若出現(xiàn)導管持續(xù)未閉或嚴重血流動力學改變，則應采取干預措施促進其閉合。

隨著對早產(chǎn)兒PDA認識的不斷深入，近年來保守治療被越來越多的人所接受。有觀點認為，動脈導管延遲閉合在早產(chǎn)兒中或許是正常的生理現(xiàn)象，過多的干預反而帶來更多不良后果。保守治療比例提高的原因可能為對許多早產(chǎn)兒而言，動脈導管自然閉合的時間比理論上(生后72小時內(nèi))更長。有研究發(fā)現(xiàn)34％的出生體重＜1000g的早產(chǎn)兒在生后8天才發(fā)生動脈導管自然閉合；出生體重＜1000g的早產(chǎn)兒，動脈導管自然閉合的平均時間為生后57天。有觀點認為，動脈導管延遲閉合在早產(chǎn)兒中或許是正常的生理現(xiàn)象，過多的干預反而帶來更多不良后果。

另一方面，大量實驗證實，采取積極的藥物或手術治療并不能降低疾病死亡率，對遠期預后也不能產(chǎn)生明確影響。

保守治療帶來的弊端之一是由于延遲治療導致藥物治療的有效率下降，尤其對于低出生體重或胎齡較小的患兒。保守治療確實可以避免不必要的臨床于預帶來的不良后果，但只有在一套完善的初期劃分標準、中期干預標準以及全程嚴密的定期隨訪監(jiān)測下方可實施，否則，延誤治療可能對患兒造成更大的傷害。

（2）藥物治療常用的治療藥物包括布洛芬、吲哚美辛和對乙酰氨基酚。

布洛芬和吲哚美辛均為非甾體類抗炎藥、非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，均為治療PDA的傳統(tǒng)一線藥物，由于二者的作用機制均為抑制環(huán)氧化酶和前列腺素合成，故不良反應也有共同之處，主要包括外周血管收縮、胃腸穿孔、壞死性小腸結腸炎、腎功能損傷、血小板聚集功能障礙、高膽紅素血癥等。在給藥方式方面，布洛芬常按照10、5、5mg／kg分3次給藥，每次給藥間隔24小時，口服用藥的效果優(yōu)于靜脈用藥。也有實驗證實，加倍劑量給藥(即按照20、10、10mg／kg)而給藥間隔不變可以獲得更高的動脈導管關閉率，且并末提高不良反應的發(fā)生率。

吲哚美辛常按照0.2mg／kg，1天1次，連用3天來給藥，首選靜脈給藥以降低胃腸道不良反應。

大量實驗證實，布洛芬和吲哚美辛在治療早產(chǎn)兒PDA方面的有效性相似，均為75％～93％，但布洛芬發(fā)生不良反應的概率，尤其在腎臟、腦血管及胃腸道系統(tǒng)發(fā)生不良反應的可能性較吲哚美辛更低。有實驗發(fā)現(xiàn)，對于第一輪藥物治療失敗的患兒，尤其是極低出生體重甚至伴嚴重心衰癥狀的早產(chǎn)兒，重復應用布洛芬繼續(xù)第二輪治療仍可提高動脈導管的關閉率，且相對藥物治療失敗后選擇外科手術治療對患兒的遠期預后更加有益，而吲哚美辛在首次治療失敗后，重復治療很少有效。這或許為首次藥物治療失敗患兒的后續(xù)治療方案提供了新的選擇。

對乙酰氨基酚是解熱鎮(zhèn)痛類非處方抗炎藥，其作用機制主要是通過抑制過氧化物酶而抑制前列腺素的合成，通常按首次20mg／kg，隨后7.5mg／kg，每6小時1次，連續(xù)4天給藥治療。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚對于早產(chǎn)兒PDA治療的成功率不亞于布洛芬或吲哚美辛，甚至胃腸道出血及黃疸等不良反應的發(fā)生率更低。有報道即使是生后2周以上應用對乙酰氨基酚對動脈導管的關閉仍然有效。這些優(yōu)勢使對乙酰氨基酚不僅為環(huán)氧化酶抑制劑治療失敗或存在禁忌證的患兒提供了除手術治療以外的新的治療選擇，更有望替代后者成為治療早產(chǎn)兒PDA的一線藥物。

（3）手術治療PDA手術治療的主要方式有外科手術和介入封堵治療。

傳統(tǒng)的外科手術分為動脈導管結扎術和動脈導管切斷縫合術。對于確診PDA的患兒，若無手術禁忌證，均可行手術治療。動脈導管切斷縫合術適用于年長兒童，其導管粗而短，分流量大或合并導管感染，而動脈導管結扎術更適用于年幼兒童，因其導管較細長，壁柔軟，且彈性大，多數(shù)未發(fā)生細菌等感染。近年來發(fā)現(xiàn)患兒術后易合并聲帶麻痹、乳糜胸、脊柱側彎等并發(fā)癥，且行結扎手術的患兒，術后神經(jīng)系統(tǒng)損傷、慢性肺疾病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率也明顯增高，嚴重者甚至可能發(fā)生急性且致命的血流動力學改變。因此目前的共識是，只有當藥物治療失敗或存在藥物禁忌證時才考慮外科手術，而不將手術作為治療PDA的第一選擇。結扎手術的指征為：兩個療程的藥物治療失敗(布洛芬或吲哚美辛)；使用血管活性藥物的情況下平均動脈血壓低于胎齡(周)、血流動力學不穩(wěn)定、有心衰癥狀(左心擴大、無尿或少尿、肺血增多、水腫、心臟收縮期持續(xù)機械樣雜音)；超聲心動圖檢查提示左房．主動脈根部比值＞1.5，左肺動脈平均流速＞0.6m／s，動脈導管直徑＞3mm，由左向右分流等。有研究建議對于符合手術治療指征的患兒，盡早進行外科手術，以降低手術的失敗率，并提高治療效果。

介入治療以其創(chuàng)傷小、安全性高、術后并發(fā)癥少等優(yōu)勢在醫(yī)學各領域廣泛應用。因此，通過經(jīng)心導管介入的方法封堵未閉的動脈導管成為除傳統(tǒng)結扎術外的另一選擇。目前主要使用Amplatzer蘑菇傘或彈簧圈進行封堵。封堵術的適應證為：患兒年齡＞6個月；體重＞4kg，具有臨床癥狀和心臟超負荷表現(xiàn)，不合并需外科手術的其他心臟畸形；PDA外科手術后殘余分流。封堵術的主要優(yōu)勢為創(chuàng)傷小，無手術瘢痕，麻醉風險小，不需體外循環(huán)及輸血，術后恢復快，主要并發(fā)癥包括封堵裝置脫落及異位栓塞、機械性溶血、血管并發(fā)癥、心律失常等。

（4）對癥治療主要包括：①合理喂養(yǎng)：根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及超聲心動圖表現(xiàn)，評估是否可堅持胃腸道喂養(yǎng)，避免誘發(fā)壞死性小腸結腸炎及腸穿孔等并發(fā)癥：②對于生后伴有低氧血癥的患兒，注意維持血氧濃度，生后合并感染者，積極抗感染治療；③限制液體入量：限制每日液體入量可減少循環(huán)血量及肺循環(huán)負荷，從而提高呼吸功能，但限制液體入量的同時，也要保證生理需要，長期以來推薦減少液體攝入總量至少20ml／(kg·d)。目前尚無足夠證據(jù)證實使用利尿劑可以改善HsPDA或由PDA引起的充血性心力衰竭，且利尿劑還有導致患兒脫水、電解質(zhì)紊亂、腎臟受損等的風險，因此，不推薦使用利尿劑。

四、小結

隨著圍產(chǎn)期醫(yī)學水平的提高，早產(chǎn)兒的存活率逐漸增高。由于早產(chǎn)兒動脈導管管壁平滑肌發(fā)育不成熟，且常伴有發(fā)生PDA的相關危險因素如低出生體重、低胎齡、生后缺氧等，因此早產(chǎn)兒PDA的發(fā)生率較足月兒顯著增高。在足月兒中，PDA的發(fā)生率僅萬分之五，而出生體重＜12009的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為80％，出生體重在1000g以下的早產(chǎn)兒約半數(shù)生后即合并sPDA。

幾十年來，關于早產(chǎn)兒PDA是否需要治療、何時治療以及如何治療的問題始終爭論不休。一方面，持續(xù)的PDA會產(chǎn)生血流動力學改變，導致一系列嚴重并發(fā)癥，另一方面，不論是藥物治療還是手術治療都可能帶來嚴重的不良后果，且近年來的許多研究均未能證實藥物或手術治療能夠提高遠期預后。

不可否認的是，目前在早產(chǎn)兒PDA的治療方面發(fā)生了許多改變，保守治療的比例逐漸增高，使更多不必要接受治療的患兒避免了過度治療所帶來的傷害；新型藥物對乙酰氨基酚以其更廣泛的適應證、更好的治療效果及更少的不良反應，有望代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物成為新的選擇；在手術治療方面，介入手術也因風險小、并發(fā)癥少等優(yōu)勢興起，逐漸替代傳統(tǒng)手術的治療。

當然仍有一些問題有待解決。如對于早產(chǎn)兒PDA，人為干預的標準該如何設定，即早產(chǎn)兒PDA的治療是以生后時間還是以癥狀為主要標準。若對于多數(shù)早產(chǎn)兒而言，動脈導管的延遲閉合僅僅為生理性的過渡階段，則是否應該將采取干預的時間點延長(而不是生后72小時)，但若僅以時間為干預標準，則可能將一些不必治療的患兒置于治療帶來的風險中，同時又可能延誤另一些患幾的治療。而若僅以HsPDA為標準，可能會因為輔助檢查的誤差及定期監(jiān)測存在時間間隔等客觀因素，延誤一部分患兒的初始治療時間，甚至開始治療時已經(jīng)發(fā)展為sPDA，再加上動脈導管的閉合時間還受胎齡、出生體重、是否存在合并癥等因素影響，因此，需要一套完善的診治標準來協(xié)助不同情況的患兒實現(xiàn)個體化、針對性的治療，才能使每例患兒真正受益。

此外，在迄今為止的臨床實驗中，不論是選擇保守治療、藥物治療還是手術治療，對治療效果及并發(fā)癥的觀察多局限在短期，長期觀察及隨訪實驗較少，希望能有更多實驗對患兒進行遠期觀察和隨訪，這對更加客觀地評估不同治療方式帶來的利弊更為有益。