血液系統(tǒng)是干燥綜合征(sj?gren’ssyndrome，SS)常易受累的腺體外靶器官之一，其表現(xiàn)多種多樣，包括血細(xì)胞減少、高丙種球蛋白血癥以及單克隆免疫球蛋白血癥、冷球蛋白血癥和淋巴瘤等。其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方式和預(yù)后也有很大差別。

此外，本病以外的其他病因也可累及血液系統(tǒng)出現(xiàn)類(lèi)似表現(xiàn)。因此，對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估和判斷，給予個(gè)體化的治療。

臨床表現(xiàn)和病理生理機(jī)制

血細(xì)胞減少

SS可以累及紅系、髓系或血小板中的任一系血細(xì)胞，或同時(shí)累及2系或2系以上。臨床表現(xiàn)為一系或多系血細(xì)胞數(shù)量的減少。在長(zhǎng)病程的SS患者新近發(fā)生的血細(xì)胞減少需要警惕可能為淋巴瘤發(fā)生的早期征象。

貧血：發(fā)生率約20%，通常為正細(xì)胞、正色素性貧血。通常貧血程度較輕，貧血的SS患者更易發(fā)生某些腺體外病變?nèi)缙つw血管炎、腎臟受累、外周神經(jīng)病變、冷球蛋白血癥等。

白細(xì)胞減少：約1/3的SS患者可以出現(xiàn)白細(xì)胞減少（外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109/L），大部分患者的白細(xì)胞總數(shù)為(2.0~4.0)×109/L。病程中可有波動(dòng)，粒細(xì)胞缺乏(外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L)罕見(jiàn)。

血小板減少：血小板減少見(jiàn)于5%~13%的SS患者，可以發(fā)生在病程中的任何時(shí)間。大部分程度不重，血小板數(shù)量在(50~150)×109/L。很小一部分SS患者與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者類(lèi)似，表現(xiàn)為嚴(yán)重、頑固的血小板減少，甚至以此為首發(fā)表現(xiàn)。患者出血發(fā)生率和嚴(yán)重程度與其血小板減少程度一致。

丙種球蛋白(IgG)升高

高丙種球蛋白血癥在SS患者中常見(jiàn)，絕大部分為多克隆性。高丙種球蛋白血癥與血清中抗SSA、抗SSB抗體和類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)關(guān)系密切。如果患者出現(xiàn)難以用其他病因解釋的紅細(xì)胞沉降率(ESR)增快，則需要考慮由高丙種球蛋白血癥所致。高球蛋白血癥是判定SS活動(dòng)性的重要血清學(xué)指標(biāo)，高球蛋白血癥可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)下肢紫癜樣皮疹，很多研究顯示也與SS內(nèi)臟器官受累相關(guān)。

單克隆丙種球蛋白血癥

在一部分SS患者中可通過(guò)免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)單克隆的丙種球蛋白，最多見(jiàn)的類(lèi)型是IgG，其次是IgM。單克隆丙種球蛋白血癥也往往伴隨發(fā)生高丙種球蛋白血癥、冷球蛋白血癥或血液系統(tǒng)惡性增殖性疾病如淋巴瘤或骨髓瘤。出現(xiàn)單克隆IgM-κ蛋白或單克隆冷球蛋白血癥的患者淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

冷球蛋白血癥

有研究報(bào)道，SS患者中發(fā)生冷球蛋白血癥的比例約為16%，大部分為Ⅱ型混合型(單克隆/多克隆)，單克隆通常是IgM-κ型。SS中的冷球蛋白與皮膚破碎性血管炎、低補(bǔ)體血癥和丙型肝炎病毒感染相關(guān)。冷球蛋白血癥、低補(bǔ)體血癥和紫癜組成的三聯(lián)征強(qiáng)烈預(yù)示著疾病活動(dòng)度和死亡風(fēng)險(xiǎn)高。

淋巴瘤

與很多免疫系統(tǒng)疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IgG4相關(guān)疾病等的患者類(lèi)似，SS患者中惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。在SS患者中，不論是原發(fā)性或繼發(fā)性，淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，尤其是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，為普通人群的8~44倍。

治療策略及預(yù)后

血細(xì)胞減少

貧血

由本病所致的慢性病貧血，治療原則以原發(fā)病為主。貧血可隨全身疾病活動(dòng)度的下降得到改善。其他原因?qū)е碌呢氀鶕?jù)相應(yīng)的病因治療。

溶血性貧血可予中、大劑量的糖皮質(zhì)激素[如潑尼松0.5~1.0mg/(kg·d)起始]，嚴(yán)重者可予激素沖擊治療(甲潑尼龍500~1000mg/d，3d)，后序聯(lián)合不同種類(lèi)的免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺(0.8~1.0g/月)、環(huán)孢素[3~5mg/(kg·d)]或嗎替麥考酚酯(2~3g/d)。

腎性貧血的患者要積極補(bǔ)充造血原料和促紅細(xì)胞生成素(EPO)。SS繼發(fā)的再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征以及純紅再生障礙性貧血引起的貧血可以參照原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病的治療方案。輸注外源性紅細(xì)胞時(shí)選擇洗滌紅細(xì)胞，以減少溶血發(fā)生率。

白細(xì)胞減少

輕度的白細(xì)胞減少[(3.0~4.0)×109/L]不增加感染的發(fā)生率，可以觀察，不需特殊用藥。WBC在(2.0~3.0)×109/L間，如無(wú)其他伴隨癥狀，可予生白胺、利血生等藥物促進(jìn)骨髓內(nèi)粒細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟，但作用有限。若患者有反復(fù)感染表現(xiàn)，或WBC數(shù)量低于2.0×109/L，感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，可加用中等劑量的潑尼松[0.5~1.0mg/(kg·d)]治療。WBC對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)特別敏感，1~2d即可看到療效，數(shù)天內(nèi)WBC可恢復(fù)至正常，甚至達(dá)到10.0×109/L以上。嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏或合并感染的患者可給予短期的粒細(xì)胞集落刺激因子。一般不需要聯(lián)合免疫抑制劑治療。注意避免感染。

血小板減少

輕度的血小板減少(血小板70×109/L以上)一般不會(huì)出現(xiàn)出血傾向，可以觀察。中度的血小板減少[(40~70)×109/L]可以出現(xiàn)皮膚的出血點(diǎn)和淤斑、口腔和鼻黏膜出血，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)血尿或消化道出血，特別是在服用抗血小板或抗凝藥物治療的患者。

血小板<20×109/L的患者出現(xiàn)重要器官出血的風(fēng)險(xiǎn)極高，例如顱內(nèi)出血，會(huì)危及生命。這些患者需要積極和強(qiáng)效的治療。治療藥物的選擇和用法與特發(fā)性血小板減少性紫癜類(lèi)似。中高劑量的糖皮質(zhì)激素[潑尼松1~2mg/(kg·d))為一線的治療藥物，嚴(yán)重的血小板減少癥可采用糖皮質(zhì)激素的沖擊治療(甲潑尼龍1g/d，3d)，序貫以口服激素[潑尼松1~2mg/(kg·d)，再逐漸減量]。聯(lián)合免疫抑制劑有助于激素減量，可以選擇對(duì)造血功能影響較小的藥物如環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯，也可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用環(huán)磷酰胺，此類(lèi)藥物的劑量可參考以上溶血性貧血的治療。靜脈輸注丙種球蛋白[0.2~0.4g/(kg·d)，3~5d]起效最快，危及生命的活動(dòng)性出血患者可以將其作為一線治療方式，血小板數(shù)量能在2~3d得到迅速回升。如果患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)不佳，或減藥后血小板數(shù)量反復(fù)下降、難以維持，可以考慮二線治療方案如抗CD20的單克隆抗體(利妥昔單抗)和血小板生成素(TPO)受體的激動(dòng)劑。

利妥昔單抗的療程和用法尚無(wú)共識(shí)，主要有以下3種：(1)每周1次，每次375mg/m2，連續(xù)4周；(2)同類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：每次1g，間隔2周，共2次；(3)小劑量連續(xù)輸注：每周1次，每次100mg，連續(xù)4周。

目前尚缺乏評(píng)價(jià)利妥昔單抗在該方面療效的文獻(xiàn)，但在作為二線或三線藥物治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的系統(tǒng)綜述中顯示，中位起效時(shí)間為首次用藥后5.5周，中位的有效期為11個(gè)月，44%的患者血小板能恢復(fù)至正常水平，63%的患者升至50×109/L以上，小劑量連續(xù)輸注的療效可能等同于前2種。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)和感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。

攜帶乙型肝炎病毒的患者可能造成病毒的活動(dòng)和復(fù)制增加，是應(yīng)用利妥昔單抗的禁忌證。SS的患者一般不考慮脾切除治療。少數(shù)患者對(duì)以上治療方式反應(yīng)均不佳，血小板長(zhǎng)期維持在(10~30)×109/L，如無(wú)內(nèi)臟出血表現(xiàn)，不建議反復(fù)輸注外源性血小板，無(wú)效輸注的可能性極大。此類(lèi)患者可能死于嚴(yán)重的內(nèi)臟出血。

高丙種球蛋白血癥

患者的IgG如在20g/L以下，通常無(wú)需特殊治療；在20~25g/L間無(wú)臨床表現(xiàn)者，可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；如有反復(fù)的紫癜樣皮疹，或IgG>25g/L，可以考慮予中等劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松0.5mg/(kg·d)]。高丙種球蛋白血癥對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療非常敏感，但激素減量過(guò)程中容易反跳，可聯(lián)合一種免疫抑制劑如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特等。

單克隆丙種球蛋白血癥

此類(lèi)患者中要注意排查淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。良性的單克隆丙種球蛋白血癥可以隨訪，檢測(cè)水平高的患者可參照高丙種球蛋白血癥的治療。

冷球蛋白血癥

冷球蛋白血癥的患者多伴有皮膚或系統(tǒng)性血管炎的表現(xiàn)，而且病情活動(dòng)度高?？梢詤⒖荚l(fā)性系統(tǒng)性血管炎的治療方法，予大劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松1mg/(kg·d)以上)]聯(lián)合免疫抑制劑治療。嚴(yán)重影響器官功能如急性腎功能不全者應(yīng)考慮血漿置換。

淋巴瘤

SS繼發(fā)淋巴瘤患者首先要明確腫瘤的病理分型和分期，治療原則可參考原發(fā)性淋巴瘤的治療?？笴D20單抗對(duì)大部分B細(xì)胞淋巴瘤有很好的效果?；颊叩念A(yù)后取決于腫瘤的類(lèi)型和分期。

總結(jié)

干燥綜合征本病可累及血液系統(tǒng)，發(fā)生各種良性或惡性病變；其合并癥、并發(fā)癥及相應(yīng)的治療藥物也可累及血液系統(tǒng)造成類(lèi)似的改變，二者還可同時(shí)存在，給臨床醫(yī)師對(duì)血液系統(tǒng)異常的病因及診治造成一定的困擾。因此，對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估、鑒別診斷并給予個(gè)體化的治療。