現(xiàn)在癌癥已經(jīng)不是印象中的必死Flag了，只要發(fā)現(xiàn)得足夠早、接受合理治療，完全康復(fù)的機會是很大的，像肺癌，常規(guī)體檢拍CT就能發(fā)現(xiàn)。不過這僅限于已經(jīng)有一定規(guī)模的腫瘤，早期檢測還是有點無力。

比如，問題來了，抄起這張胸片，你看這個肺結(jié)節(jié)，它到底是惡性還是良性呢？

今日《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一項來自加州大學(xué)洛杉磯分校的研究成果[1]，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用的降糖靶點SGLT2蛋白竟是肺腺癌早期發(fā)展的一大助力，結(jié)合新型顯影劑可實現(xiàn)ⅠA期檢測，已獲批的格列凈類藥物更是可以控制早期腫瘤生長、延長小鼠生存期！

檢測+治療，雙管齊下！

肺癌目前仍舊是全球癌癥第一殺手，如果能夠做好早期檢測，肺癌的殺傷力就會大減，局限性肺癌患者五年生存率能有55.6%，但若是等到轉(zhuǎn)移才發(fā)現(xiàn)就只有4.5%了[2,3]。但現(xiàn)在的早檢手段顯然是不足的，根據(jù)NIH的數(shù)據(jù)，只有16%的新診斷肺癌患者是局限性腫瘤，其他或多或少都已擴散到了淋巴結(jié)或更遠的轉(zhuǎn)移灶。

肺癌早檢難在哪里？肺癌中絕大多數(shù)是非小細胞肺癌，最常見的兩種亞型是鱗狀細胞癌（SqCC）和肺腺癌（LADC）。前者尚且還好，因為它的發(fā)生位置用支氣管鏡就可以觸及，對癌前病變的研究已經(jīng)很多了[4]；后者就藏得太深，目前已知的癌前病變只有一種，非典型腺瘤性增生（AHH）[5]。

AHH倒是可以用高分辨率CT解決，但是在片子上看起來就是個毛玻璃結(jié)節(jié)（GGN）[6]，這也分不出來它是個炎癥還是塊出血啊？

醫(yī)生很聰明，你癌細胞不是瘋狂長大使勁兒吃糖嗎，就盯準了你對葡萄糖高需求這一點[7]，癌細胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）也往往過表達[8]，來個PET真不怕你不現(xiàn)原型！

怪事就出在這了，雖然FDGPET是肺癌分期的標準工具，但是它就是對癌前病變結(jié)節(jié)和早期腫瘤不敏感，科學(xué)家只能想，可能腫瘤還小的時候吃得少吧[9]。

Nonono，真相沒這么簡單。人體中能夠轉(zhuǎn)運葡萄糖的蛋白不止GLUT這一類，還有大家頗為熟悉的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT），也就是那些叫格列凈的降糖藥們的靶點。本項研究的作者們此前也發(fā)現(xiàn)，在人類的前列腺癌、胰腺癌中都有SGLT2表達的情況[10]。

那FDGPET不敏感也就有道理了，畢竟FDG是GLUT的底物，它和SGLT不來電嘛[11]。所以腫瘤還小的時候GLUT沒來是SGLT在干活？

為了證實SGLT-2也有摻和，研究者們對58份不同分期的人類肺腺癌組織樣本進行了免疫組化分析，看看在癌癥不同階段SGLT2和GLUT1都是什么角色。

在分化程度較高的肺腺癌樣本中，SGLT2表達較高，在那些分化程度較低、晚期癌組織中SGLT2水平就比較低了，與之相反，GLUT1反倒是在低分化組織中水平更高；同時，在不同分期的癌組織中差異也很顯著，ⅠA期SGLT2明顯更多、GLUT1更少。

研究者還特別檢查了癌前病變組織，發(fā)現(xiàn)SGLT2只在癌前病變中存在，正常肺泡組織里是不表達的，GLUT1則是兩者均有。

研究者在誘導(dǎo)肺腺癌的小鼠模型中進行了連續(xù)檢測。誘導(dǎo)第二周，小鼠開始出現(xiàn)癌前病變；第五周，出現(xiàn)小腺癌組織；第八周，癌癥進入晚期。果然，這個過程中SGLT2水平不斷下降，GLUT1則此消彼長地升高了。

從這些結(jié)果來看，SGLT2主要在癌前病變、癌癥早期和高度分化的肺腺癌中表達，隨著癌癥進展，作用就逐漸被GLUT1取代了。

這下好辦了，早期肺腺癌，咱們瞄準SGLT2就行了！好在GLUT1和SGLT2轉(zhuǎn)運葡萄糖是完全不同的機制，F(xiàn)DG不會結(jié)合SGLT2，另一種新顯影劑Me4FDG則只愛SGLT2不理GLUT。

而且SGLT2在癌前和早期占主導(dǎo)地位，說不準SGLT2抑制劑能起到抗癌作用！

藥物上研究者選擇了已被FDA批準用于治療糖尿病的坎格列凈，在誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)癌前病變后給藥?？哺窳袃裘黠@能夠抑制肺腺癌進展，小鼠的生存期也有了一定的延長。藥物在移植人類腫瘤的小鼠身上效果也不錯，治療組的腫瘤體積比對照組小47%。

不過坎格列凈功力有限，最終還是沒能完全控制住局勢，治療組也長出了大腫瘤。研究者分析了兩組的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)治療組中SGLT2染色陽性值達到了30%，但是對照組只有17%，這可能是腫瘤的一種代償性高表達，也說明SGLT2在癌早期確實有關(guān)鍵作用。

至于為什么腫瘤會逐漸轉(zhuǎn)向GLUT1，研究者也給出了合理的猜測。當(dāng)腫瘤越長越大，環(huán)境中氧需求壓力也會越來越大，缺氧誘導(dǎo)因子1α會上調(diào)GLUT1的表達[40]，這時腫瘤想選SGLT2也有心無力了。

說實話奇點糕覺得SGLT2的治療效果挺一般的，不過它更大的意義在于能夠?qū)崿F(xiàn)對癌前病變的診斷、監(jiān)視以及對疾病進展的預(yù)測，研究者也認為，SGLT2抑制劑在預(yù)防惡性進展上還是有一定潛力的。

研究者提出，這項研究還有一些不足，比如樣本主要來自手術(shù)切除，一方面量不大，另一方面晚期組織也比早期的少得多，在確認SGLT2水平與分期的關(guān)系上可能不是很足夠。另外，機制上沒有做條件敲除，沒法證明SGLT2抑制劑的抗癌作用是否與血糖的下降有關(guān)。

研究者們下一步準備邊完善機制邊開展臨床。雖然被譚老師吐槽誰閑著沒事做PET這么貴，但是說不準過幾年就變便宜了呀，新技術(shù)，趕緊來~